薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）の治療におけるペントキシフィリンおよびトコフェロール（PENTO）

仮説

HA: MRONJ 患者の中で、PENTO による治療の 12 か月後、PENTO グループの露出した骨の面積は、標準治療グループの露出した骨の面積とは異なります。

H0: MRONJ 患者のうち、PENTO による治療の 12 か月後、PENTO グループの露出した骨の面積は、標準治療グループの露出した骨の面積と等しくなります。

具体的な目的

MRONJ の標準治療に加えて PENTO レジメンが、標準治療単独と比較して露出した骨の領域を有意に減少させるかどうかを判断すること。 標準治療は、2014 年の薬物関連顎骨壊死に関する AAOMS 方針書 (MRONJ) の臨床ガイドラインとして定義されています。

1. 課題: ステージ 1、2、3 の MRONJ 患者で、治療を順守し、フォローアップに利用できる患者を特定する。 面積を計算するために最大前後寸法と上下寸法を測定します。 中間分析と適切な停止プロトコルにより、患者の安全を確保します。
2. アプローチ: 治験責任医師は、ステージ 1、2、3 の MRONJ の患者を、標準治療の補助として PENTO を使用するか、標準治療とプラセボのみで治療します。

影響: 米国では 600 万人を超える患者が MRONJ のリスクにさらされています。 MRONJの治療に成功したことが証明されれば、この試験は、患者の罹患率を大幅に低下させる可能性を秘めたMRONJの管理を成功させるための非手術治療の選択肢を確立するでしょう。

サンプル

サンプルは、試験の登録期間中に MRONJ の管理のために参加試験サイトに来院した患者集団から得られます。 治験に参加するには、患者は以下の基準を満たさなければなりません。 患者が試験から除外された場合、その理由は、研究の記録、基本的な人口統計データ、MRONJ病期分類、リスク治療薬、吸収抑制薬および血管新生抑制薬の適応と使用、および露出した骨の領域について文書化されます。

ランダム化

層別置換ブロック無作為化を使用して、患者を治療に割り当てます。 この方法により、事前に設定された 1:1 の治療割り当て比率を達成するためのバランスの取れた割り当てが保証され、将来の割り当ての予測可能性が回避されます。 初期の MRONJ ステージ (1,2,3) および骨吸収抑制療法 (ビスフォスフォネート対デノスマブ/RANK-L 阻害剤) の予後変数について階層が構築されます。 各階層内で、2 および 4 のブロックサイズを使用して、患者を PENTO + 標準治療、またはプラセボのみの標準治療に無作為に割り付け、各ブロック内で 1:1 の割り当て比率を満たすように治療順序を無作為化します。

コンピュータで生成されたランダムな割り当てのリストが各層に用意されます。 割り当て順序は、参加者を登録および評価する研究者から隠され、連続番号が付けられ、不透明で、封印され、ホッチキスで留められた封筒に入れられます。 対応する封筒は、登録された参加者が完了した後にのみ開封されます

データ管理と分析

関心のある主な分析は、治療群と露出した骨の面積との関連です。 一次分析は、反復測定分散分析 (ANOVA) であり、1 つは被験者内 (時間) 因子で、もう 1 つは被験者間 (治療) 因子で、Dap と Dsi および病変の幾何学的形状に基づいて A = 面積について完了します。 結果が仮定を満たさない場合は、ノンパラメトリック アナログが使用されます。

サンプルサイズの見積もり

アルファ = 0.05、ベータ = 0.10、予想ドロップアウト率 = 30%

患者を治療に割り当てるために、階層化された順列ブロック無作為化が使用されます。 治療に無作為化されたすべての被験者を含めるように治療する意図（申請書の3ページに詳述）。 患者が 12 か月の治療エンドポイントの前に脱落または中止された場合、繰り越された最後の観察 (LOCF) が分析に含まれます。 さらに、患者は「治療を受けた」（患者が誤った治療を受けた）または「プロトコルとして」（患者のドロップアウトまたは中止を含まない）を分析して、治療の有効性を評価します。 上記のパラメーターで 20% 以上の主要転帰の相対的な変化を検出するには、各研究群で 44 人の患者の最小サンプルが必要です (合計 n=88)。

研究者は、骨露出の減少が対照群と比較して介入群で 20% 以上の改善が臨床的に有意であると判断しました。 現在の文献では、対照群と治療群の間の臨床的に有意な違いに関するコンセンサスはありません。 ただし、現在の文献に基づいて期待される結果に向けて研究が強化されている場合、アーム間で 50% の差があれば、アームごとに 7 人の患者しか必要としません。 したがって、研究者は、PENTOレジメンの成功の疑いが真実でない場合、統計分析が重要なままであることを保証するために、研究が圧倒されていると考えています.

停止規則

これはペントキシフィリンの治験的使用であり、MRONJ における PENTO の利点は現在確立されていないため、中間分析 (p=.001) は 3 か月および 6 か月で実施されます。 有益性が証明された中間解析後に試験が中止された場合、試験はオープン試験に変更され、患者は 12 か月の治療期間全体、または粘膜が完全に覆われるまで追跡されます。

研究基準からの患者の離脱には以下が含まれます：

• 治験薬に関連する重大な有害事象。
• 患者が妊娠する。
• 被験者の健康に関連する悪化（AE、バイタルサイン、ECG、検査パラメータ）。
• 技術的な失敗の場合のバイタル サインの臨床的に関連する変化

監督責任

試験の監督は、主任研究者 (PI) のディロン博士と共同研究者 (Co-I) のルッジェーロ博士、モーランド博士、ウォード博士によって提供されます。

モニタリング手順

博士。 Dillon、Ruggiero、Morlandt、および Ward は、研究手順を実行する前にインフォームド コンセントが得られていること、すべての被験者が適格基準を満たしていること、研究が IRB 承認の研究計画に従って実施されていることを保証します。 盲検化された研究データは、PI と共同研究者がレビューするためにいつでもアクセスできます。 4 人の研究者全員が四半期ごとに、発生、脱落、およびプロトコルの逸脱を含む研究の実施をレビューします。 さらに、治験責任医師は、有害事象 (AE) を個別にリアルタイムで、また月単位でまとめて確認します。 最後に、研究者は深刻な有害事象 (SAE)、用量制限毒性、およびその他の特定の介入合併症をリアルタイムで確認します。 PI は、適用される規制要件に従って、すべてのプロトコル逸脱、AE、および SAE が FDA、DSMB、および IRB に報告されることを保証します。

SAE および AE の収集と報告

この調査では、次の標準的な AE 定義が使用されます。

有害事象（AE）：医療処置または処置に関連すると考えられるかどうかに関係なく、医療処置または処置の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患。

重大な有害事象: 以下の結果のいずれかをもたらす任意の AE:

• 死
• 生命を脅かす
• 入院または既存の入院の延長を必要とするイベント
• 永続的または重大な障害/無能力

AE は、次の尺度に従って等級付けされます。

• 軽度: 特別な治療や介入を必要としない一時的な経験。
• 中程度: 簡単な治療処置で緩和される経験。
• 重度：治療介入が必要な経験。 この経験は、通常の日常活動を中断します。

この調査では、次の AE 帰属尺度を使用しています。

• 関連なし: AE は明らかに研究に関連していません
• 関連する可能性がある: 研究手順の開始から妥当な時間的順序に従うが、他の多くの要因によって容易に生成された可能性があるイベント。
• 関連: AE は明らかに研究手順に関連しています。

SAE および特定の処置に関連する AE は、ワシントン大学 IRB および DSMB に 24 時間以内に報告されます。 さらに、すべての AE は、ワシントン大学 IRB AE レポート ガイドラインに従って報告されています。

被験者に対するリスクの管理

ペントキシフィリンとトコフェロールに関連して予想される AE には、めまい、頭痛、吐き気、嘔吐、消化不良、紅潮、狭心症、動悸、過敏症、かゆみ、発疹、蕁麻疹、出血、幻覚、不整脈、無菌性髄膜炎が含まれます。

AE管理

この研究の過程で、被験者または他の人へのリスクを伴う研究に関連する予期しない問題 (SAE を含む) が発生した場合、これらはワシントン大学の人間被験者部門 (HSD) プロトコルおよび DSMB に従って IRB に報告されます。 重大ではないが、注目に値し、被験者へのリスクを伴う可能性のある AE は、説明またはその他の形式で要約され、継続的な審査時に IRB および DSMB に提出されます。

データの安全性と監視 (DSMB) 分析計画

安全性分析 (AE) は、最低 3 か月から 6 か月実施されます。 ただし、採用に応じて、次の場合の安全性の分析は次のようになります。

10、20、30、40、60、80、100 人の患者が 3 か月のフォローアップを完了しました。

患者の離脱基準には以下が含まれます：

• 治験薬に関連する重大な有害事象。
• 患者が妊娠する。
• 被験者の健康に関連する悪化（AE、バイタルサイン、ECG、検査パラメータ）。
• 技術的な失敗を除外でき、結果が少なくとも1回の追加測定によって確認される場合、バイタルサインの臨床的に関連する変化。

データ管理の計画

規制文書および研究データの正確性と完全性の順守は、内部研究チームの品質保証プロセスを通じて維持されます。

試験中の機密性は、前述の研究固有の機密性手順によって維持されます。 データは、パスワードで保護され、研究メンバーのみがアクセスできる REDCap データベースに匿名化されて保存されます。

インフォームドコンセント/倫理的考慮事項

研究の質と完全性は、データの安全性を監視し、参加について患者にインフォームド コンセントを提供することで保証されます。 登録は、参加している外科医ではなく、各施設の研究コーディネーターによって行われます。 UWスタディコーディネーター以外の他のコーディネーターは、トライアルに参加する研究生です。 研究は独立して公平に行われ、患者のケアに直接関与する主要な研究担当者は治療について知らされません。 患者から得られるインフォームドコンセントには、研究の全体的な目的、参加の代替案、および参加による直接的および間接的なリスク/利点が記載されています。 すべての患者の文献と同意書は、8 年生の読解レベルで書かれます。 研究回答者の機密性と匿名性、および患者の健康情報は尊重されます。 IRB の承認は、研究活動を開始する前に、すべての研究サイトで取得されます。 個々の治験実施施設の IRB が、アクセスの拡大を追求することが適切かどうかを判断します。