Pentoxifylin a tokoferol (PENTO) v léčbě osteonekrózy čelisti související s léky (MRONJ)

HYPOTÉZY

HA: Mezi pacienty s MRONJ bude po 12 měsících léčby PENTO plocha obnažené kosti ve skupině PENTO jiná než plocha obnažené kosti ve skupině se standardní terapií.

H0: U pacientů s MRONJ se po 12 měsících léčby PENTO bude plocha odhalené kosti ve skupině PENTO rovnat ploše odhalené kosti ve skupině se standardní terapií.

KONKRÉTNÍ CÍLE

Zjistit, zda režim PENTO navíc ke standardní péči o léčbu MRONJ významně snižuje plochu obnažené kosti ve srovnání se samotnou standardní péčí. Standardní péče je definována jako klinická doporučení 2014 AAOMS Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ)

1. Úkoly: Identifikace pacientů s MRONJ 1., 2., 3. stadia, kteří budou vyhovovat terapii a budou k dispozici pro sledování. Měření největších předozadních a horních a dolních rozměrů pro výpočet plochy. Zajištění bezpečnosti pacienta pomocí průběžných analýz a vhodného ukončovacího protokolu.
2. Přístup: Vyšetřovatelé budou léčit pacienty ve stadiu 1, 2, 3 MRONJ buď PENTO jako doplněk ke standardu péče, nebo standardem péče samotným s placebem.

Dopad: Více než 6 milionů pacientů v USA je ohroženo MRONJ. Pokud se prokáže, že úspěšně léčí MRONJ, studie by stanovila neoperační možnost léčby pro úspěšnou léčbu MRONJ s potenciálem pro významné snížení morbidity pacienta.

VZOREK

Vzorek bude odvozen z populace pacientů, kteří se během období zařazování do studie dostaví k léčbě MRONJ. Aby mohl být pacient zařazen do studie, musí splňovat níže uvedená kritéria. Pokud je pacient ze studie vyloučen, bude zdokumentován důvod pro záznam studie a budou shromážděny základní demografické údaje, staging MRONJ, riziková medikace, indikace a použití antiresorpčních a antiangiogenních léků a plocha exponované kosti.

RANDOMIZACE

K přidělování pacientů k léčbě bude použita stratifikovaná randomizace permutovaných bloků. Tato metoda zajišťuje vyvážené alokace pro dosažení přibližně přednastaveného poměru alokace ošetření 1:1 a zabraňuje předvídatelnosti budoucích přiřazení. Budou konstruovány vrstvy pro prognostické proměnné počátečního stadia MRONJ (1,2,3) a antiresorpční terapie (bisfosfonáty vs. denosumab/inhibitor RANK-L). V rámci každé vrstvy budou velikosti bloků 2 a 4 použity k randomizaci pacientů do PENTO + standardní péče nebo do standardní péče se samotným placebem s randomizací léčebné sekvence tak, aby byl v každém bloku splněn alokační poměr 1:1.

Pro každou vrstvu bude připraven počítačově generovaný seznam náhodných alokací. Pořadí přidělování bude skryto před výzkumným pracovníkem, který zapisuje a hodnotí účastníky v postupně číslovaných, neprůhledných, zapečetěných a sešitých obálkách. Odpovídající obálky budou otevřeny až po dokončení zapsaných účastníků

SPRÁVA A ANALÝZA DAT

Primární analýzou zájmu je souvislost mezi léčenou skupinou a oblastí exponované kosti. Primární analýzou bude analýza rozptylu opakovaných měření (ANOVA) s jedním faktorem v rámci subjektu (čas) a jedním faktorem mezi subjektem (léčbou) bude dokončena pro A = oblast na základě Dap a Dsi a geometrického tvaru léze. Pokud výsledky nesplňují předpoklady, budou použity neparametrické analogy.

ODHAD VELIKOSTI VZORKU

alfa = 0,05, beta = 0,10, předpokládaná míra opuštění = 30 %

K přidělování pacientů k léčbě bude použita stratifikovaná randomizace permutovaných bloků. Záměr léčit zahrnout všechny subjekty jako randomizované k léčbě (podrobně na straně 3 přihlášky). Pokud pacient před 12měsíčním koncovým bodem léčby vypadne nebo je vysazen, bude do analýzy zahrnuto poslední přenesené pozorování (LOCF). Kromě toho budou analyzováni pacienti „jako léčeni“ (pacient obdržel nesprávnou léčbu) nebo „podle protokolu“ (nezahrnuje předčasné ukončení léčby nebo odstoupení od smlouvy), aby se vyhodnotila účinnost léčby. K detekci relativní změny primárního výsledku ≥20 % s výše uvedenými parametry je vyžadován minimální vzorek 44 pacientů v každém rameni studie (celkem n=88).

Výzkumníci usoudili, že zlepšení o ≥20 % u intervenční skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou ve snížení expozice kostí je klinicky významné. V současné literatuře neexistuje konsenzus o klinicky významném rozdílu mezi kontrolní a léčebnou větví. Pokud je však studie zaměřena na výsledky očekávané na základě současné literatury, 50% rozdíl mezi rameny by vyžadoval pouze 7 pacientů na rameno. Vyšetřovatelé se proto domnívají, že studie je přehnaná, aby bylo zajištěno, že statistická analýza zůstane významná, pokud předpokládaný úspěch režimu PENTO není pravdivý.

PRAVIDLA ZASTAVENÍ

Protože se jedná o experimentální použití pentoxifylinu a přínosy PENTA u MRONJ nejsou v současné době stanoveny, budou provedeny předběžné analýzy (p=0,001) po 3 a 6 měsících. Pokud je studie zastavena po předběžné analýze pro prokázaný přínos, bude studie převedena na otevřenou studii a pacienti budou sledováni po celé 12měsíční období léčby nebo dokud nedosáhnou úplného pokrytí sliznice.

Kritéria odstoupení pacienta ze studie zahrnují:

• Závažná nežádoucí příhoda související se zkušebním lékem.
• Pacientka otěhotní.
• Jakékoli relevantní zhoršení zdravotního stavu subjektu (AE, vitální funkce, EKG, laboratorní parametry).
• Klinicky relevantní změna vitálních funkcí v případě technického selhání

ODPOVĚDNOSTI DOHLEDU

Dohled nad zkouškou zajišťuje hlavní zkoušející (PI) Dr. Dillon a spoluřešitelé (Spolu-I) Dr. Ruggiero, Dr. Morlandt a Dr. Ward.

MONITOROVACÍ POSTUPY

Dr. Dillon, Ruggiero, Morlandt a Ward ujišťují, že před provedením jakýchkoli výzkumných postupů je získán informovaný souhlas, že všechny subjekty splňují kritéria způsobilosti a že studie je prováděna podle výzkumného plánu schváleného IRB. Údaje ze zaslepené studie jsou vždy přístupné PI a spoluřešitelům ke kontrole. Všichni čtyři výzkumníci budou čtvrtletně přezkoumávat průběh studie včetně přírůstku, výpadků a odchylek od protokolu. Kromě toho zkoušející zhodnotí nežádoucí příhody (AE) jednotlivě v reálném čase a souhrnně na měsíční bázi. Nakonec vyšetřovatelé zhodnotí závažné nežádoucí příhody (SAE), toxicitu omezující dávku a jakékoli další specifické intervenční komplikace v reálném čase. PI zajišťuje, že všechny odchylky protokolu, AE a SAE jsou hlášeny FDA, DSMB a IRB v souladu s platnými regulačními požadavky.

SBĚR A HLÁŠENÍ SAE A AE

Pro tuto studii se používají následující standardní definice AE:

Nežádoucí příhoda (AE): Jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění dočasně spojené s použitím lékařského ošetření nebo postupu, bez ohledu na to, zda je považováno za související s lékařským ošetřením nebo postupem.

Závažná nežádoucí příhoda: Jakákoli AE, která má za následek některý z následujících výsledků:

• Smrt
• Život ohrožující
• Událost vyžadující hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
• Trvalé nebo významné postižení/neschopnost

AE jsou hodnoceny podle následující stupnice:

• Mírný: Zážitek, který je přechodný a nevyžaduje žádné zvláštní ošetření nebo zásah.
• Střední: Zážitek, který lze zmírnit jednoduchými terapeutickými procedurami.
• Těžký: Zážitek, který vyžaduje terapeutický zásah. Zážitek přerušuje běžné denní aktivity.

Studie používá následující atribuční stupnici AE:

• Nesouvisí: AE zjevně nesouvisí se studií
• Možná související: Událost, která následuje v přiměřené časové sekvenci od zahájení studijních postupů, ale která mohla být snadno způsobena řadou dalších faktorů.
• Související: AE jasně souvisí s postupy studie.

SAE a specifické nežádoucí účinky související s procedurou jsou hlášeny IRB a DSMB University of Washington do 24 hodin. Kromě toho jsou všechny AE hlášeny podle pokynů IRB pro hlášení AE University of Washington.

ŘÍZENÍ RIZIK PRO SUBJEKTY

Očekávané nežádoucí účinky spojené s pentoxifylinem a tokoferolem zahrnují: závrať, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, poruchy trávení, návaly horka, angina pectoris, bušení srdce, přecitlivělost, svědění, vyrážka, kopřivka, krvácení, halucinace, arytmie, aseptická meningitida

Řízení AE

Pokud se v průběhu této studie vyskytnou nějaké neočekávané problémy související s výzkumem zahrnujícím rizika pro subjekty nebo jiné osoby (včetně SAE), budou oznámeny IRB v souladu s protokoly divize Human Subjects Division (HSD) University of Washington a DSMB. NÚ, které nejsou závažné, ale které jsou pozoruhodné a mohly by zahrnovat rizika pro subjekty, budou shrnuty v narativním nebo jiném formátu a předloženy IRB a DSMB v době pokračující kontroly.

PLÁN ANALÝZY BEZPEČNOSTI DAT A MONITOROVÁNÍ (DSMB).

Analýza bezpečnosti (AE) bude prováděna minimálně po 3 a 6 měsících. V závislosti na náboru však bude analýza bezpečnosti následující, když:

10, 20, 30, 40, 60, 80, 100 pacientů dokončilo 3 měsíce sledování.

Kritéria pro stažení pacienta zahrnují:

• Závažná nežádoucí příhoda související se zkušebním lékem.
• Pacientka otěhotní.
• Jakékoli relevantní zhoršení zdravotního stavu subjektu (AE, vitální funkce, EKG, laboratorní parametry).
• Klinicky relevantní změna vitálních funkcí, pokud lze vyloučit technické selhání a výsledek je potvrzen alespoň 1 dalším měřením.

PLÁN PRO SPRÁVU DAT

Soulad s regulačními dokumenty a přesnost a úplnost údajů studie bude udržována prostřednictvím procesu zajištění kvality interního studijního týmu.

Důvěrnost během studie je zachována dříve popsanými postupy důvěrnosti specifických pro studii. DATA budou uložena jako neidentifikovatelná v databázi REDCap, která bude chráněna heslem a přístupná pouze členům studie.

INFORMOVANÝ SOUHLAS/ETICKÉ ÚVAHY

Kvalita a integrita výzkumu bude zajištěna monitorováním bezpečnosti dat a informovaným souhlasem pacienta s účastí. Registraci provede koordinátor studie na každém místě, nikoli zúčastněný chirurg. Kromě koordinátora studie UW budou dalšími koordinátory výzkumní studenti účastnící se studie. Výzkum bude nezávislý a nestranný a klíčový studijní personál přímo zapojený do péče o pacienty bude vůči léčbě zaslepen. V informovaných souhlasech, které mají být získány od pacientů, bude uveden celkový účel studie, alternativy k účasti a jakákoli přímá a nepřímá rizika/výhody z účasti. Veškerá literatura a souhlasy pacientů budou napsány na úrovni čtení 8. třídy. Bude respektována důvěrnost a anonymita respondentů výzkumu a informace o zdravotním stavu pacientů. Před zahájením jakékoli výzkumné činnosti budou na všech studijních místech získána schválení IRB. Individuální IRB místa studie určí, zda je vhodné provádět výzkum s rozšířeným přístupem