Un essai randomisé de prévention des biomarqueurs à conception factorielle 2x2 sur l'aspirine et la metformine à faible dose chez des patients atteints d'un cancer colorectal de stade I à III. (ASAMET)
Un essai randomisé, de phase II, en double aveugle, contrôlé par placebo, multicentrique, de conception factorielle 2x2, biomarqueur, de prévention tertiaire de l'aspirine et de la metformine à faible dose chez des patients atteints d'un cancer colorectal de stade I à III. Le procès ASAMET
Des études épidémiologiques et des essais de prévention cardiovasculaire ont montré que l'aspirine à faible dose (AAS) peut inhiber l'incidence et la mortalité du cancer colorectal (CCR), y compris l'inhibition des métastases à distance. La metformine (MET) a également été associée à une diminution de l'incidence et de la mortalité du CCR dans des méta-analyses d'études épidémiologiques chez les diabétiques et il a été démontré qu'elle diminue de 40 % la récurrence de l'adénome colorectal dans un essai randomisé. Des études récentes ont montré que l'ASA est un inhibiteur de mTOR/S6K1 et un activateur de l'AMPK, ciblant les régulateurs de l'homéostasie et du métabolisme de l'énergie intracellulaire, et que la combinaison de l'ASA et du MET, un autre activateur de l'AMPK et un inhibiteur de S6K1, a un effet additif frappant sur Activation de l'AMPK et inhibition de mTOR, avec augmentation de l'autophagie et diminution de la croissance cellulaire dans les lignées cellulaires CRC. Alors que les deux médicaments sont testés en tant qu'agents uniques, leur combinaison n'a pas été testée dans des essais.
Il s'agit d'un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, 2x2 de biomarqueurs d'ASA et de MET pour tester l'activité de l'un ou l'autre agent seul et la synergie potentielle de leur combinaison sur un ensemble de biomarqueurs de substitution de la carcinogenèse colorectale. Après la chirurgie, 160 patients atteints d'un cancer du côlon de stade I-III seront répartis au hasard dans un essai à quatre bras pour recevoir soit de l'AAS, 100 mg par jour, soit du MET 850 mg bid, leur association ou un placebo pendant un an. Le biomarqueur principal est le changement, défini comme la différence entre l'expression avant et après le traitement du facteur nucléaire kappa-B (NFκB), dans la muqueuse non affectée du côlon proximal et distal obtenu par plusieurs biopsies dans deux coloscopies appariées à un an d'intervalle . Des biomarqueurs supplémentaires comprendront : 1) le profil génomique des gènes candidats, les voies et les schémas génomiques globaux dans les biopsies tissulaires par des réseaux d'expression génique à l'échelle du génome ; 2) l'expression IHC des tissus pS6K, p53, bêta-caténine, PI3K ; 3) les associations de mutations et de SNP avec la réponse au traitement par séquençage de nouvelle génération des tumeurs primaires ; 4) la mesure de l'IL-6, de la CRP et du VEGF circulants et 5) les concentrations plasmatiques et coliques de MET et leur corrélation avec les profils de biomarqueurs.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Des études épidémiologiques et des essais de prévention cardiovasculaire ont montré qu'une faible dose d'aspirine (AAS) peut inhiber l'incidence et la mortalité du cancer colorectal (CCR), y compris l'inhibition des métastases à distance. La metformine (MET) a également été associée à une diminution de l'incidence et de la mortalité du CCR dans des méta-analyses d'études épidémiologiques chez les diabétiques et il a été démontré qu'elle diminuait de 40 % la récidive de l'adénome colorectal dans un essai randomisé. Des études récentes ont montré que l'ASA est un inhibiteur de mTOR/S6K1 et un activateur de l'AMPK, ciblant les régulateurs de l'homéostasie énergétique intracellulaire et du métabolisme, et que la combinaison de l'ASA et du MET, un autre activateur de l'AMPK et inhibiteur de S6K1, a un effet additif frappant sur Activation de l'AMPK et inhibition de mTOR, avec augmentation de l'autophagie et diminution de la croissance cellulaire dans les lignées cellulaires CRC. Bien que les deux médicaments soient testés en monothérapie, leur association n’a pas été testée lors d’essais.
Il s'agit d'un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, 2x2 sur les biomarqueurs de l'ASA et du MET pour tester l'activité de l'un ou l'autre agent seul et la synergie potentielle de leur combinaison sur un ensemble de biomarqueurs de substitution de la carcinogenèse colorectale. Après l'intervention chirurgicale, 160 patients atteints d'un cancer du côlon de stade I à III seront répartis au hasard dans un essai à quatre bras pour recevoir soit de l'AAS, 100 mg par jour, MET 850 mg bid, leur association ou un placebo pendant un an. Le biomarqueur du critère d'évaluation principal est le changement, défini comme la différence entre l'expression avant et après le traitement du facteur nucléaire kappa-B (NFκB), dans la muqueuse non affectée du côlon proximal et distal, obtenue par plusieurs biopsies lors de deux coloscopies appariées à un an d'intervalle. . Des biomarqueurs supplémentaires comprendront : 1) le profil génomique des gènes candidats, les voies et les modèles génomiques globaux dans les biopsies tissulaires par des réseaux d'expression génique à l'échelle du génome ; 2) l'expression IHC des tissus pS6K, p53, bêta-caténine, PI3K ; 3) les associations de mutations et de SNP avec la réponse au traitement par séquençage de nouvelle génération de tumeurs primaires ; 4) la mesure de l'IL-6, de la CRP et du VEGF circulants et 5) les concentrations plasmatiques et coliques de MET et leur corrélation avec les profils de biomarqueurs.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Genova, Italie, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients âgés de > 18 ans et ≤ 80 ans.
- Patients atteints d'un cancer colorectal primitif de stade I, II ou III complètement réséqué dans les 24 mois précédant la randomisation, quelle que soit la chimiothérapie (néo-)adjuvante. Patients atteints de CCR pT1 traités par polypectomie endoscopique.
- Chimiothérapie adjuvante et radiothérapie (néo-)adjuvante arrêtées au moins 3 mois avant la randomisation.
- Statut de performance ECOG ≤ 1.
Fonctions hématologiques et biochimiques satisfaisantes :
- Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
- Clairance de la créatinine estimée avec la formule de Cockcroft - Gault ≥ 60 mL/min. Les patients avec une formule Gault ≥ 45-59 ≤ ml/min sont éligibles mais ils recevront un seul comprimé (soir) de MET, 850 mg.
- AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN.
- Les femmes en âge de procréer/les hommes avec des partenaires en âge de procréer participant à l'étude doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant leur participation à l'étude. Les participantes doivent fournir un test de grossesse, conformément aux directives locales/nationales.
- Capable de comprendre et de signer un consentement éclairé (ou avoir un représentant légal capable et désireux de le faire).
Critère d'exclusion:
- Les patients qui ne peuvent pas subir de coloscopie.
- Patients allergiques ou intolérants à l'ibuprofène ou au naproxène, ou présentant une intolérance au MET, à l'AAS ou au salicylate ou une intolérance médicamenteuse plus généralisée aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
- Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le patient de signer ou de participer à l'étude et/ou de se conformer aux procédures de l'étude.
- Traitement chronique avec de l'AAS ou d'autres AINS ou MET ou patients qui suivent actuellement un traitement à long terme (≥ 4 semaines consécutives) avec de l'AAS, des AINS ou des inhibiteurs de la COX -2 ou MET.
- Les patients diabétiques sous traitement médicamenteux sont exclus.
- Traitement anticoagulant (dicumarol, héparine, fondaparinux, apixaban, dabigatran etexilate, rivaroxaban) ou traitement actif en cours par des agents antiplaquettaires (par ex. AAS hors étude, clopidogrel, prasugrel, ticagrélor ou ticlopidine).
- Toute autre tumeur maligne invasive (à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde cutané) diagnostiquée au cours des 5 dernières années avant la randomisation. Antécédents de tout autre CCR invasif que celui pour lequel le patient est actuellement traité
- Abus d'alcool ou de drogues.
- Antécédents de saignement gastro-intestinal ou de diathèse hémorragique (par ex. hémophilie).
- Lésions érosives-ulcéreuses du tractus gastro-intestinal.
- Antécédents de RGO érosif ou de RGO érosif actif à la gastroscopie.
- Traitement corticoïde concomitant.
- Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
- Traitement avec un autre médicament expérimental < 28 jours avant l'entrée dans l'étude.
- Participation simultanée à un essai clinique avec les mêmes critères d'évaluation.
- Antécédents d'AVC hémorragique.
- Syndrome de Lynch (HNPCC).
- la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU).
- Femelles gestantes ou allaitantes.
- Antécédents d'acidose lactique.
- Dysfonctionnement hépatique incluant hépatite chronique active et cirrhose non compensée.
- Antécédents de carence en vitamine B12 ou d'anémie mégaloblastique.
- Syndrome coronarien non contrôlé ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (par ex. Classification fonctionnelle de la New York Heart Association de classe III ou IV).
- Incapacité ou refus d'avaler des comprimés.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
placebo Aspirine (1 comprimé par jour) + placebo Metformine (1 comprimé deux fois par jour) pendant 12 mois
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Bras A (bras témoin) Traitement : placebo ASA + placebo MET Doses : 1 comprimé par jour + 1 comprimé deux fois par jour (BID) Durée : 12 mois
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Expérimental: Metformine
placebo Aspirine (1 comprimé par jour) + metformine active (850 mg, 1 comprimé deux fois par jour), pendant 12 mois
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Bras B (bras expérimental) Traitement : placebo ASA + MET actif Dose : 1 comprimé par jour + 850 mg, 1 comprimé deux fois par jour (BID) Durée : 12 mois
Autres noms:
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Expérimental: Aspirine
Aspirine active (100 mg, 1 comprimé par jour) + placebo Metformine (1 comprimé deux fois par jour), pendant 12 mois
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Bras C (bras expérimental) Traitement : AAS actif + placebo MET Dose : 100 mg, 1 comprimé par jour + 1 comprimé deux fois par jour (BID) Durée : 12 mois
Autres noms:
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Expérimental: Apirine et metformine
Asprin active (100 mg, 1 comprimé par jour) + Metformine active (850 mg, 1 comprimé deux fois par jour), pendant 12 mois
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Bras B (bras expérimental) Traitement : placebo ASA + MET actif Dose : 1 comprimé par jour + 850 mg, 1 comprimé deux fois par jour (BID) Durée : 12 mois
Autres noms:
Bras C (bras expérimental) Traitement : AAS actif + placebo MET Dose : 100 mg, 1 comprimé par jour + 1 comprimé deux fois par jour (BID) Durée : 12 mois
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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NFκB
Délai: 1 année
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Il sera mesuré le changement, défini comme la différence entre les niveaux post- et pré-traitement, dans l'expression de NFκB dans le tissu colique normal.
La famille des facteurs de transcription NFκB est composée des sous-unités p65, RelB, c-Rel, p105 et p100, et l'activation de la voie NFκB est définie par la translocation nucléaire de la sous-unité p65.
Par conséquent, la localisation cytoplasmique et nucléaire de p65 sera évaluée par immunohistochimie en tant qu'indicateur de l'activité de NFκB.
L'analyse de l'expression sera effectuée par une évaluation semi-quantitative : l'expression de NFkB sera mesurée principalement en tant que pourcentage de zones nucléaires positives pour NFkB sur les zones nucléaires totales dans les champs de 10 sections.
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1 année
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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pS6K, p53, bêta-caténine, PI3K
Délai: 1 année
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Il sera mesuré le changement (défini comme ci-dessus) dans les niveaux d'expression IHC de pS6K, p53, bêta-caténine, PI3K (à partir d'un échantillon de biopsie du côlon non affecté).
Ces biomarqueurs seront mesurés comme décrit ci-dessus pour NFκB.
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1 année
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Indice IL-6, CRP, VEGF et HOMA
Délai: 1 année
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Le changement des biomarqueurs circulants IL-6, CRP, VEGF et index HOMA [évaluation du modèle d'homéostasie (glycémie à jeun (mmol/L)*insuline (mU/L))/22,5] sera mesuré dans le plasma et le sérum à deux moments , pré et post-intervention, à l'aide de kits ELISA monoclonaux.
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1 année
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Niveaux d'expression des gènes
Délai: 1 année
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Les niveaux d'expression génique des gènes candidats et des voies, dans le tissu colique normal, seront mesurés à l'échelle du génome à l'aide des puces d'expression Illumina HumanHT-12 ciblant plus de 47 000 transcrits, y compris des variants d'épissage connus dans le transcriptome humain.
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1 année
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Concentration de metformine
Délai: 1 année
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Les taux sanguins et tissulaires de MET seront mesurés.
Le système LC-MS/MS sera utilisé pour les déterminations du niveau de médicament à corréler avec la modulation et la toxicité des biomarqueurs
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1 année
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies intestinales
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Tumeurs colorectales
- Tumeurs intestinales
- Maladies du côlon
- Tumeurs du côlon
- Effets physiologiques des drogues
- Agents hypoglycémiants
- Metformine
Autres numéros d'identification d'étude
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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