Véletlenszerű, 2x2 faktoros tervezésű biomarker megelőzési kísérlet alacsony dózisú aszpirin és metformin I-III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegeknél. (ASAMET)
Véletlenszerű, II. fázisú, kettős vak, placebo-kontrollos, többközpontú, 2x2 faktoros tervezésű biomarker harmadlagos prevenciós kísérlet alacsony dózisú aszpirin és metformin I-III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegeknél. Az ASAMET-próba
Epidemiológiai vizsgálatok és kardiovaszkuláris prevenciós vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony dózisú aszpirin (ASA) gátolja a vastagbélrák (CRC) előfordulását és halálozását, beleértve a távoli áttétek gátlását is. A metformint (MET) szintén összefüggésbe hozták a CRC incidenciájával és mortalitásával a cukorbetegeken végzett epidemiológiai vizsgálatok metaanalízisében, és egy randomizált vizsgálatban kimutatták, hogy 40%-kal csökkenti a colorectalis adenoma kiújulását. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az ASA az mTOR/S6K1 inhibitora és az AMPK aktivátora, amely az intracelluláris energia homeosztázis és metabolizmus szabályozóit célozza meg, és hogy az ASA és a MET, egy másik AMPK aktivátor és S6K1 gátló kombinációja feltűnő additív hatást fejt ki. AMPK aktiváció és mTOR gátlás, fokozott autofágiával és csökkent sejtnövekedéssel a CRC sejtvonalakban. Bár mindkét gyógyszert önálló szerként tesztelik, kombinációjukat nem tesztelték kísérletekben.
Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, 2x2 biomarkeres vizsgálat az ASA-ról és a MET-ről, hogy teszteljék bármelyik ágens aktivitását önmagában és kombinációjuk lehetséges szinergizmusát a colorectalis karcinogenezis helyettesítő biomarkereivel. A műtét után 160, I-III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő beteget véletlenszerűen besorolnak egy négykaros vizsgálatba ASA-ra, napi 100 mg-os, napi kétszeri 850 mg-os MET-re, ezek kombinációjára vagy placebóra egy évig. Az elsődleges végpont biomarker a változás, amelyet a kappa-B nukleáris faktor (NFκB) kezelés előtti és utáni expressziója közötti különbségként határoznak meg a proximális és disztális vastagbél érintetlen nyálkahártyájában, amelyet több biopsziával kaptunk, két páros kolonoszkópiával egy év különbséggel. . További biomarkerek a következők: 1) a jelölt gének genomi profilja, az útvonalak és a szöveti biopsziák általános genomiális mintái genomszintű génexpressziós tömbök segítségével; 2) a pS6K, p53, béta-katenin, PI3K szövet IHC expressziója; 3) a mutációk és az SNP-k összefüggései a kezelési válasszal az elsődleges daganatok következő generációs szekvenálásával; 4) a keringő IL-6, CRP és VEGF, valamint 5) plazma és vastagbél MET-koncentrációinak mérése és ezek összefüggése a biomarker profilokkal.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Epidemiológiai vizsgálatok és kardiovaszkuláris prevenciós vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsony dózisú aszpirin (ASA) gátolja a vastagbélrák (CRC) előfordulását és halálozását, beleértve a távoli áttétek gátlását is. A metformint (MET) szintén összefüggésbe hozták a CRC incidenciájával és mortalitásával a cukorbetegeken végzett epidemiológiai vizsgálatok metaanalízisében, és egy randomizált vizsgálatban kimutatták, hogy 40%-kal csökkenti a colorectalis adenoma kiújulását. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az ASA az mTOR/S6K1 inhibitora és az AMPK aktivátora, amely az intracelluláris energia homeosztázis és metabolizmus szabályozóit célozza meg, és hogy az ASA és a MET, egy másik AMPK aktivátor és S6K1 gátló kombinációja feltűnő additív hatást fejt ki. AMPK aktiváció és mTOR gátlás, fokozott autofágiával és csökkent sejtnövekedéssel a CRC sejtvonalakban. Bár mindkét gyógyszert önálló szerként tesztelik, kombinációjukat nem tesztelték kísérletekben.
Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, 2x2 biomarkeres vizsgálat az ASA-val és a MET-rel, hogy teszteljék bármelyik ágens aktivitását önmagában és kombinációjuk lehetséges szinergizmusát a colorectalis karcinogenezis helyettesítő biomarkereivel. A műtét után 160, I-III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő beteget véletlenszerűen besorolnak egy négykaros vizsgálatba ASA-ra, napi 100 mg-os, napi kétszeri 850 mg-os MET-re, ezek kombinációjára vagy placebóra egy évig. Az elsődleges végpont biomarker az a változás, amelyet a kappa-B nukleáris faktor (NFκB) kezelés előtti és utáni expressziója közötti különbségként határoznak meg a vastagbél proximális és disztális érintetlen nyálkahártyájában, amelyet több biopsziával kaptunk, két páros kolonoszkópiával egy év különbséggel. . További biomarkerek a következők: 1) a jelölt gének genomi profilja, az útvonalak és a szövetbiopsziák általános genomiális mintázata genomszintű génexpressziós tömbök segítségével; 2) a pS6K, p53, béta-katenin, PI3K szövet IHC expressziója; 3) a mutációk és az SNP-k összefüggései a kezelési válasszal az elsődleges daganatok következő generációs szekvenálásával; 4) a keringő IL-6, CRP és VEGF és 5) plazma és vastagbél MET koncentrációjának mérése, valamint ezek összefüggése a biomarker profilokkal.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Genova, Olaszország, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18 év feletti és ≤ 80 év feletti betegek.
- A randomizációt megelőző 24 hónapon belül teljesen reszekált I., II. vagy III. stádiumú elsődleges vastagbélrákban, függetlenül a (neo)adjuváns kemoterápiától. Endoszkópos polipektómiával kezelt pT1 CRC-s betegek.
- Az adjuváns kemoterápia és a (neo)adjuváns sugárterápia legalább 3 hónappal a randomizálás előtt befejeződött.
- ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.
Megfelelő hematológiai és biokémiai funkciók:
- Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
- A Cockcroft-Gault képlettel becsült kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc. Azok a betegek, akiknek Gault képlete ≥ 45-59 ≤ ml/perc, jogosultak, de egyetlen (esti) 850 mg-os MET-tablettát kapnak.
- AST és ALT ≤ a ULN 2,5-szerese.
- A vizsgálatban részt vevő fogamzóképes nők/férfiak a fogamzóképes korban lévő partnerekkel a vizsgálatban való részvétel során hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A női résztvevőknek terhességi tesztet kell benyújtaniuk a helyi/nemzeti irányelveknek megfelelően.
- Képes megérteni és aláírni a tájékozott hozzájárulást (vagy olyan jogi képviselővel rendelkezik, aki képes és hajlandó erre).
Kizárási kritériumok:
- Betegek, akiknél nem végezhető kolonoszkópia.
- Azok a betegek, akik allergiásak vagy intolerancia az ibuprofénre vagy naproxenre, vagy akik MET- vagy ASA- vagy szalicilát intoleranciában szenvednek, vagy általánosabb gyógyszer-intoleranciában szenvednek a nem szteroid gyulladásgátló szerekkel (NSAID) szemben.
- Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, laboratóriumi rendellenesség vagy pszichiátriai betegség, amely megakadályozná a pácienst a vizsgálatban való részvételben vagy a vizsgálatban való részvételben és/vagy a vizsgálati eljárások betartásában.
- Krónikus kezelés ASA-val vagy más NSAID-okkal vagy MET-tel, vagy olyan betegeknél, akik jelenleg hosszú távú (≥ 4 egymást követő hét) kezelésben részesülnek ASA-val, NSAID-okkal vagy COX-2-gátlókkal vagy MET-tel.
- A gyógyszeres kezelés alatt álló cukorbetegek nem tartoznak ide.
- Véralvadásgátló terápia (dikumarol, heparin, fondaparinux, apixaban, dabigatran-etexilát, rivaroxaban) vagy aktív áramú kezelés vérlemezke-gátló szerekkel (pl. vizsgálaton kívüli ASA, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor vagy tiklopidin).
- Bármilyen egyéb invazív rosszindulatú daganat (kivéve a bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómát), amelyet a randomizáció előtti utolsó 5 évben diagnosztizáltak. Bármilyen más invazív CRC a múltban, mint az, amely miatt a beteget jelenleg kezelik
- Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés.
- Korábbi gyomor-bélrendszeri vérzés vagy hemorrhagiás diatézis (pl. vérzékenység).
- Eróziós-fekélyes elváltozások a gyomor-bél traktusban.
- Eróziós GERD vagy aktív eróziós GERD anamnézisében gasztroszkópiában.
- Egyidejű kortikoszteroid kezelés.
- A glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) ismert hiánya.
- Kezelés más vizsgálati gyógyszerrel < 28 nappal a vizsgálatba való belépés előtt.
- Egyidejű részvétel klinikai vizsgálatban azonos végpontokkal.
- Hemorrhagiás stroke története.
- Lynch-szindróma (HNPCC).
- Crohn-betegség (CD) és colitis ulcerosa (UC).
- Terhes vagy szoptató nőstények.
- A tejsavas acidózis anamnézisében.
- Nem kompenzált májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitist és a cirrózist.
- B12-vitamin-hiány vagy megaloblasztos vérszegénység a kórtörténetben.
- Nem kontrollált koszorúér-szindróma vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (pl. III. vagy IV. osztályú New York Heart Association funkcionális osztályozása).
- Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Placebo
placebo Aspirin (1 tabletta naponta) + placebo Metformin (1 tabletta naponta kétszer) 12 hónapig
|
A kar (kontroll kar) Kezelés: placebo ASA + placebo MET Dózisok: napi 1 tabletta + 1 tabletta naponta kétszer (BID) Időtartam: 12 hónap
|
|
Kísérleti: Metformin
placebo Aspirin (napi 1 tabletta) + aktív metformin (850 mg, 1 tabletta naponta kétszer), 12 hónapig
|
B kar (kísérleti kar) Kezelés: placebo ASA + aktív MET Dózis: napi 1 tabletta + 850 mg, 1 tabletta naponta kétszer (BID) Időtartam: 12 hónap
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Aszpirin
aktív aszpirin (100 mg, 1 tabletta naponta) + placebo Metformin (1 tabletta naponta kétszer), 12 hónapig
|
C kar (kísérleti kar) Kezelés: aktív ASA + placebo MET Dózis: 100 mg, 1 tabletta naponta + 1 tabletta naponta kétszer (BID) Időtartam: 12 hónap
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Apirin plusz metformin
aktív Asprin (100 mg, napi 1 tabletta) + aktív metformin (850 mg, 1 tabletta naponta kétszer), 12 hónapig
|
B kar (kísérleti kar) Kezelés: placebo ASA + aktív MET Dózis: napi 1 tabletta + 850 mg, 1 tabletta naponta kétszer (BID) Időtartam: 12 hónap
Más nevek:
C kar (kísérleti kar) Kezelés: aktív ASA + placebo MET Dózis: 100 mg, 1 tabletta naponta + 1 tabletta naponta kétszer (BID) Időtartam: 12 hónap
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
NFκB
Időkeret: 1 év
|
Meg fogjuk mérni a változást, amelyet a kezelés utáni és a kezelés előtti szintek közötti különbségként határozunk meg, az NFκB expressziójában normál vastagbélszövetben.
Az NFκB transzkripciós faktor család a p65, RelB, c-Rel, p105 és t p100 alegységekből áll, és az NFκB útvonal aktiválását a p65 alegység nukleáris transzlokációja határozza meg.
Ezért a p65 citoplazmatikus és nukleáris lokalizációját immunhisztokémiailag értékeljük az NFkB aktivitás indikátoraként.
Az expresszió elemzése félkvantitatív értékeléssel történik: az NFkB expressziót elsősorban az NFkB pozitív magterületek százalékos arányaként mérjük a 10 metszetmezőben lévő összes magterülethez viszonyítva.
|
1 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
pS6K, p53, béta-katenin, PI3K
Időkeret: 1 év
|
Mérni fogják a pS6K, p53, béta-katenin, PI3K IHC expressziós szintjének változását (a fentiek szerint) (a vastagbél nem érintett biopsziás mintából).
Ezeket a biomarkereket a fentebb, az NFkB esetében leírtak szerint mérjük.
|
1 év
|
|
IL-6, CRP, VEGF és HOMA index
Időkeret: 1 év
|
A keringő biomarkerek IL-6, CRP, VEGF és HOMA index [homeosztázis modell értékelése (éhgyomri vércukor (mmol/L)*inzulin (mU/L))/22,5] változását a plazmában és a szérumban mérjük két időpontban , beavatkozás előtt és után, monoklonális ELISA készletek segítségével.
|
1 év
|
|
Gén expressziós szintek
Időkeret: 1 év
|
A jelölt gének és útvonalak génexpressziós szintjét normál vastagbélszövetben az egész genomra kiterjedően mérjük az Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips segítségével, amely több mint 47 000 transzkriptumot céloz meg, beleértve az ismert splice variánsokat az emberi transzkriptomban.
|
1 év
|
|
Metformin koncentráció
Időkeret: 1 év
|
Megmérik a vér és a szövet MET szintjét.
Az LC-MS/MS rendszert fogják használni a gyógyszerszint-meghatározásokhoz, amelyek összefüggésbe hozhatók a biomarker modulációval és a toxicitással
|
1 év
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák
- Bélbetegségek
- Gasztrointesztinális neoplazmák
- Emésztőrendszeri neoplazmák
- Emésztőrendszeri betegségek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Kolorektális neoplazmák
- Bél neoplazmák
- Vastagbélbetegségek
- Vastagbél neoplazmák
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Hipoglikémiás szerek
- Metformin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .