Et randomiseret, 2x2 faktorielt design biomarkør-forebyggelsesforsøg med lavdosis aspirin og metformin i trin I-III kolorektal cancerpatienter. (ASAMET)
Et randomiseret, fase II, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter, 2x2 faktorielt design biomarkør tertiært forebyggende forsøg med lavdosis aspirin og metformin i trin I-III kolorektal cancerpatienter. ASAMET-forsøget
Epidemiologiske undersøgelser og kardiovaskulære forebyggelsesforsøg har vist, at lavdosis aspirin (ASA) kan hæmme forekomsten og dødeligheden af kolorektal cancer (CRC), herunder hæmning af fjernmetastaser. Metformin (MET) er også blevet forbundet med nedsat CRC-hyppighed og dødelighed i metaanalyser af epidemiologiske undersøgelser hos diabetikere og har vist sig at falde med 40 % kolorektalt adenom-tilbagefald i et randomiseret forsøg. Nylige undersøgelser har vist, at ASA er en hæmmer af mTOR/S6K1 og en aktivator af AMPK, rettet mod regulatorer af intracellulær energi-homeostase og metabolisme, og at kombinationen af ASA og MET, en anden AMPK-aktivator og S6K1-hæmmer, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering og mTOR-hæmning, med øget autofagi og nedsat cellevækst i CRC-cellelinjer. Mens begge lægemidler testes som enkeltmidler, er deres kombination ikke blevet testet i forsøg.
Dette er et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindt, 2x2 biomarkørforsøg med ASA og MET for at teste aktiviteten af begge midler alene og den potentielle synergisme af deres kombination på et sæt af surrogatbiomarkører for kolorektal karcinogenese. Efter operationen vil 160 patienter med stadium I-III tyktarmskræft tilfældigt blive tildelt i et fire-arms forsøg til enten ASA, 100 mg dag, MET 850 mg to gange dagligt, deres kombination eller placebo i et år. Den primære endepunktsbiomarkør er ændringen, defineret som forskellen mellem præ- og post-behandlingsekspression af nuklear faktor kappa-B (NFκB), i den upåvirkede slimhinde i proksimale og distale colon opnået ved multiple biopsier i to parrede koloskopier med et års mellemrum . Yderligere biomarkører vil omfatte: 1) den genomiske profil af kandidatgener, pathways og overordnede genomiske mønstre i vævsbiopsier af genom-brede genekspressionsarrays; 2) IHC-ekspressionen af væv pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) associationerne af mutationer og SNP'er med behandlingsrespons ved næste generations sekventering af primære tumorer; 4) måling af cirkulerende IL-6, CRP og VEGF og 5) plasma- og colon MET-koncentrationer og deres korrelation med biomarkørprofiler.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Epidemiologiske undersøgelser og kardiovaskulære forebyggelsesforsøg har vist, at lavdosis aspirin (ASA) kan hæmme forekomsten og dødeligheden af kolorektal cancer (CRC), herunder hæmning af fjernmetastaser. Metformin (MET) er også blevet forbundet med nedsat CRC-hyppighed og dødelighed i metaanalyser af epidemiologiske undersøgelser hos diabetikere og har vist sig at falde med 40 % kolorektalt adenom-tilbagefald i et randomiseret forsøg. Nylige undersøgelser har vist, at ASA er en hæmmer af mTOR/S6K1 og en aktivator af AMPK, rettet mod regulatorer af intracellulær energi-homeostase og metabolisme, og at kombinationen af ASA og MET, en anden AMPK-aktivator og S6K1-hæmmer, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering og mTOR-hæmning, med øget autofagi og nedsat cellevækst i CRC-cellelinjer. Mens begge lægemidler testes som enkeltmidler, er deres kombination ikke blevet testet i forsøg.
Dette er et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindt, 2x2 biomarkørforsøg med ASA og MET for at teste aktiviteten af begge midler alene og den potentielle synergisme af deres kombination på et sæt af surrogat-biomarkører for kolorektal karcinogenese. Efter operationen vil 160 patienter med stadium I-III tyktarmskræft tilfældigt blive tildelt i et fire-arms forsøg til enten ASA, 100 mg dag, MET 850 mg to gange dagligt, deres kombination eller placebo i et år. Den primære endepunktsbiomarkør er ændringen, defineret som forskellen mellem præ- og post-behandlingsekspression af nuklear faktor kappa-B (NFκB), i den upåvirkede slimhinde i proksimale og distale tyktarm opnået ved multiple biopsier i to parrede koloskopier med et års mellemrum . Yderligere biomarkører vil omfatte: 1) den genomiske profil af kandidatgener, pathways og overordnede genomiske mønstre i vævsbiopsier af genom-brede genekspressionsarrays; 2) IHC-ekspressionen af væv pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) associationerne af mutationer og SNP'er med behandlingsrespons ved næste generations sekventering af primære tumorer; 4) måling af cirkulerende IL-6, CRP og VEGF og 5) plasma- og colon MET-koncentrationer og deres korrelation med biomarkørprofiler.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Genova, Italien, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter i alderen > 18 og ≤ 80 år.
- Patienter med fuldstændig resekeret stadium I, II eller III primær kolorektal cancer inden for 24 måneder før randomisering, uanset (neo-)adjuverende kemoterapi. Patienter med pT1 CRC behandlet med endoskopisk polypektomi.
- Adjuverende kemoterapi og (neo-)adjuverende strålebehandling afsluttet mindst 3 måneder før randomisering.
- ECOG-ydeevnestatus ≤ 1.
Tilfredsstillende hæmatologiske og biokemiske funktioner:
- Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
- Kreatininclearance estimeret med Cockcroft - Gault-formlen ≥ 60 ml/min. Patienter med Gault-formel ≥ 45-59 ≤ ml/min er kvalificerede, men de vil modtage en enkelt (aften-)tablet MET, 850 mg.
- AST og ALT ≤ 2,5 gange ULN.
- Kvinder i den fødedygtige alder/mænd med partnere i den fødedygtige alder, der deltager i undersøgelsen, skal bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsesdeltagelsen. Kvindelige deltagere skal give en graviditetstest i henhold til lokale/nationale retningslinjer.
- Kunne forstå og underskrive et informeret samtykke (eller have en juridisk repræsentant, der er i stand og villig til at gøre det).
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå koloskopi.
- Patienter, som er allergiske eller intolerante over for ibuprofen eller naproxen, eller som har MET- eller ASA- eller salicylatintolerance eller mere generaliseret lægemiddelintolerance over for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er).
- Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre patienten i at underskrive eller deltage i undersøgelsen og/eller overholde undersøgelsesprocedurerne.
- Kronisk behandling med ASA eller andre NSAID'er eller MET eller patienter, der er i aktuel langtidsbehandling (≥ 4 på hinanden følgende uger) med ASA, NSAID eller COX-2 hæmmere eller MET.
- Diabetespatienter i lægemiddelbehandling er udelukket.
- Antikoagulantbehandling (dicumarol, heparin, fondaparinux, apixaban, dabigatran etexilat, rivaroxaban) eller aktiv nuværende behandling med trombocythæmmende midler (f.eks. off-study ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor eller ticlopidin).
- Enhver anden invasiv malignitet (med udelukkelse af basalcellekarcinom eller kutant pladecellekarcinom) diagnosticeret inden for de sidste 5 år før randomisering. Tidligere invasiv CRC end den, patienten i øjeblikket er i behandling for
- Alkohol- eller stofmisbrug.
- Tidligere gastrointestinal blødning eller hæmoragisk diatese (f. hæmofili).
- Erosive-ulcerative læsioner i mave-tarmkanalen.
- Anamnese med erosiv GERD eller aktiv erosiv GERD på gastroskopi.
- Samtidig behandling med kortikosteroider.
- Kendt mangel på glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD).
- Behandling med et andet forsøgslægemiddel < 28 dage før studiestart.
- Samtidig deltagelse i et klinisk forsøg med samme endepunkter.
- Anamnese med hæmoragisk slagtilfælde.
- Lynch syndrom (HNPCC).
- Crohns sygdom (CD) og Colitis ulcerosa (UC).
- Drægtige eller ammende hunner.
- Anamnese med laktatacidose.
- Leverdysfunktion inklusive kronisk aktiv hepatitis og skrumpelever ikke kompenseret.
- Anamnese med vitamin B12-mangel eller megaloblastisk anæmi.
- Ukontrolleret koronarsyndrom eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (f. Klasse III eller IV New York Heart Associations funktionelle klassifikation).
- Manglende evne eller vilje til at sluge tabletter.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Faktoriel opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
placebo Aspirin (1 tablet dagligt) + placebo Metformin (1 tablet BID) i 12 måneder
|
Arm A (kontrolarm) Behandling: placebo ASA + placebo MET Doser: 1 tablet dagligt +1 tablet 2 gange dagligt (BID) Varighed: 12 måneder
|
|
Eksperimentel: Metformin
placebo aspirin (1 tablet dagligt) + aktiv Metformin (850 mg, 1 tablet BID), i 12 måneder
|
Arm B (eksperimentel arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dosis: 1 tablet dagligt + 850 mg, 1 tablet to gange dagligt (BID) Varighed: 12 måneder
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Aspirin
aktiv aspirin (100 mg, 1 tablet dagligt) + placebo Metformin (1 tablet BID), i 12 måneder
|
Arm C (eksperimentel arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dosis: 100 mg, 1 tablet dagligt + 1 tablet to gange dagligt (BID) Varighed: 12 måneder
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Apirin plus Metformin
aktiv Asprin (100 mg, 1 tablet dagligt) + aktiv Metformin (850 mg, 1 tablet BID), i 12 måneder
|
Arm B (eksperimentel arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dosis: 1 tablet dagligt + 850 mg, 1 tablet to gange dagligt (BID) Varighed: 12 måneder
Andre navne:
Arm C (eksperimentel arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dosis: 100 mg, 1 tablet dagligt + 1 tablet to gange dagligt (BID) Varighed: 12 måneder
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
NFκB
Tidsramme: 1 år
|
Det vil blive målt ændringen, defineret som forskellen mellem post- og før-behandlingsniveauer, i NFκB-ekspression i normalt colonvæv.
NFκB-transkriptionsfaktorfamilien er sammensat af p65-, RelB-, c-Rel-, p105- og p100-underenhederne, og aktivering af NFκB-vejen er defineret af den nukleare translokation af p65-underenheden.
Derfor vil cytoplasmatisk og nuklear lokalisering af p65 blive immunhistokemisk vurderet som en indikator for NFκB-aktivitet.
Analysen af ekspression vil blive udført ved semi-kvantitativ vurdering: NFκB-ekspression vil primært blive målt som procentdelen af positive nukleare områder for NFkB over de samlede nukleare arealer i 10 sektionsfelter.
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
pS6K, p53, beta-catenin, PI3K
Tidsramme: 1 år
|
Det vil blive målt ændringen (defineret som ovenfor) i IHC-ekspressionsniveauer af pS6K, p53, beta-catenin, PI3K (fra kolon upåvirket biopsiprøve).
Disse biomarkører vil blive målt som beskrevet ovenfor for NFκB.
|
1 år
|
|
IL-6, CRP, VEGF og HOMA indeks
Tidsramme: 1 år
|
Ændringen i cirkulerende biomarkører IL-6, CRP, VEGF og HOMA-indeks [vurdering af homøostasemodel (fastende blodsukker (mmol/L)*insulin (mU/L))/22,5] vil blive målt i plasma og serum på to tidspunkter , præ- og post-intervention ved anvendelse af monoklonale ELISA-kits.
|
1 år
|
|
Genekspressionsniveauer
Tidsramme: 1 år
|
Genekspressionsniveauer af kandidatgener og -veje i normalt tyktarmsvæv vil blive målt på en genom-dækkende basis ved hjælp af Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips rettet mod mere end 47.000 transkripter inklusive kendte splejsningsvarianter på tværs af det humane transkriptom.
|
1 år
|
|
Metformin koncentration
Tidsramme: 1 år
|
MET-niveauerne i blod og væv vil blive målt.
LC-MS/MS-system vil blive brugt til lægemiddelniveaubestemmelserne, der skal korreleres med biomarkørmodulation og toksicitet
|
1 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer
- Tarmsygdomme
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Kolorektale neoplasmer
- Intestinale neoplasmer
- Tyktarmssygdomme
- Colon neoplasmer
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Hypoglykæmiske midler
- Metformin
Andre undersøgelses-id-numre
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Tertiær forebyggelse i tyktarmskræft
-
Dana-Farber Cancer InstituteRekrutteringLungekræft | Cirrhose | Barrett Esophagus | Hæmatologisk malignitet | Ikke-alkoholisk fedtleversygdom | Kræftrisiko | Vulvar intraepitelial neoplasi | Overlevende af børnekræft | Lunge; Node | Ikke-alkoholisk Steatohepatitis | Osteochondrom | Kræftdispositionssyndrom | Arvelig kræftforudsigelse | Voksne Kræftoverlevere | IARC kræftfremkaldende stoffer og andre forholdForenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetOvarial Endometrioid Adenocarcinom | Adenocarcinom i bugspytkirtlen | Tilbagevendende kræft i bugspytkirtlen | Stadie III Bugspytkirtelkræft | Stadie IV Bugspytkirtelkræft | Mandlig brystkræft | Stadie IV brystkræft | Stadie IIIA brystkræft | Stadie IIIB brystkræft | Tilbagevendende brystkræft | Fase IV tyktarmskræft og andre forholdForenede Stater
Kliniske forsøg med MØDTE
-
NuBiyotaUkendtFedme, metabolisk godartetCanada
-
Dow University of Health SciencesAfsluttetMekanisk nakkesmerterPakistan
-
Foundation University IslamabadRekruttering
-
York UniversityUniversity of ManitobaAfsluttetBrug af marihuana | Marihuana afhængighedCanada
-
Riphah International UniversityIkke rekrutterer endnuNakke smerterPakistan
-
Foundation University IslamabadRekruttering
-
University of Massachusetts, WorcesterNational Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)Rekruttering
-
National Taiwan University HospitalAktiv, ikke rekrutterendeSerumtumormarkørerTaiwan
-
University of OsloThe Research Council of Norway; University of OxfordAfsluttet
-
University of OsloThe Research Council of Norway; University of OxfordAfsluttet