En randomisert, 2x2 faktoriell utforming av biomarkørforebyggingsforsøk av lavdose aspirin og metformin i stadium I-III kolorektal kreftpasienter. (ASAMET)
En randomisert, fase II, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter, 2x2 faktoriell design biomarkør tertiær forebyggingsforsøk av lavdose aspirin og metformin hos pasienter med stadium I-III kolorektal kreft. ASAMET-prøven
Epidemiologiske studier og kardiovaskulære forebyggingsforsøk har vist at lavdose aspirin (ASA) kan hemme forekomst og dødelighet av tykktarmskreft (CRC), inkludert hemming av fjernmetastaser. Metformin (MET) har også vært assosiert med redusert CRC-forekomst og dødelighet i metaanalyser av epidemiologiske studier hos diabetikere og har vist seg å redusere med 40 % tilbakefall av kolorektal adenom i en randomisert studie. Nyere studier har vist at ASA er en hemmer av mTOR/S6K1 og en aktivator av AMPK, rettet mot regulatorer av intracellulær energihomeostase og metabolisme, og at kombinasjonen av ASA og MET, en annen AMPK-aktivator og S6K1-hemmer, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering og mTOR-hemming, med økt autofagi og redusert cellevekst i CRC-cellelinjer. Mens begge legemidlene blir testet som enkeltmidler, har kombinasjonen deres ikke blitt testet i forsøk.
Dette er en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, 2x2 biomarkørstudie av ASA og MET for å teste aktiviteten til begge midler alene og den potensielle synergismen av kombinasjonen deres på et sett med surrogatbiomarkører for kolorektal karsinogenese. Etter operasjonen vil 160 pasienter med stadium I-III tykktarmskreft bli tilfeldig tildelt i en fire-arms studie til enten ASA, 100 mg dag, MET 850 mg to ganger daglig, deres kombinasjon eller placebo i ett år. Den primære endepunktbiomarkøren er endringen, definert som forskjellen mellom pre- og post-behandlingsuttrykk av kjernefaktor kappa-B (NFκB), i den upåvirkede slimhinnen i proksimale og distale kolon oppnådd ved flere biopsier i to parede koloskopier med ett års mellomrom . Ytterligere biomarkører vil inkludere: 1) den genomiske profilen til kandidatgener, veier og overordnede genomiske mønstre i vevsbiopsier ved hjelp av genom-brede genekspresjonsarrayer; 2) IHC-ekspresjonen av vev pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) assosiasjonene av mutasjoner og SNP-er med behandlingsrespons ved neste generasjons sekvensering av primære svulster; 4) måling av sirkulerende IL-6, CRP og VEGF og 5) plasma- og colon MET-konsentrasjoner og deres korrelasjon med biomarkørprofiler.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Epidemiologiske studier og kardiovaskulære forebyggingsforsøk har vist at lavdose aspirin (ASA) kan hemme forekomst og dødelighet av kolorektal kreft (CRC), inkludert hemming av fjernmetastaser. Metformin (MET) har også vært assosiert med redusert CRC-forekomst og dødelighet i metaanalyser av epidemiologiske studier hos diabetikere og har vist seg å redusere med 40 % tilbakefall av kolorektal adenom i en randomisert studie. Nyere studier har vist at ASA er en hemmer av mTOR/S6K1 og en aktivator av AMPK, rettet mot regulatorer av intracellulær energihomeostase og metabolisme, og at kombinasjonen av ASA og MET, en annen AMPK-aktivator og S6K1-hemmer, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering og mTOR-hemming, med økt autofagi og redusert cellevekst i CRC-cellelinjer. Mens begge legemidlene blir testet som enkeltmidler, har kombinasjonen deres ikke blitt testet i forsøk.
Dette er en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, 2x2 biomarkørstudie av ASA og MET for å teste aktiviteten til begge midler alene og den potensielle synergismen av kombinasjonen deres på et sett med surrogatbiomarkører for kolorektal karsinogenese. Etter operasjonen vil 160 pasienter med stadium I-III tykktarmskreft bli tilfeldig tildelt i en fire-arms studie til enten ASA, 100 mg dag, MET 850 mg to ganger daglig, deres kombinasjon eller placebo i ett år. Den primære endepunktbiomarkøren er endringen, definert som forskjellen mellom pre- og post-behandlingsuttrykk av kjernefaktor kappa-B (NFκB), i den upåvirkede slimhinnen i proksimale og distale kolon oppnådd ved flere biopsier i to parede koloskopier med ett års mellomrom . Ytterligere biomarkører vil inkludere: 1) den genomiske profilen til kandidatgener, veier og overordnede genomiske mønstre i vevsbiopsier ved hjelp av genom-brede genekspresjonsarrayer; 2) IHC-ekspresjonen av vev pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) assosiasjonene av mutasjoner og SNP-er med behandlingsrespons ved neste generasjons sekvensering av primære svulster; 4) måling av sirkulerende IL-6, CRP og VEGF og 5) plasma- og colon MET-konsentrasjoner og deres korrelasjon med biomarkørprofiler.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Genova, Italia, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter > 18 og ≤ 80 år.
- Pasienter med fullstendig resekert stadium I, II eller III primær kolorektal kreft innen 24 måneder før randomisering, uavhengig av (neo-)adjuvant kjemoterapi. Pasienter med pT1 CRC behandlet med endoskopisk polypektomi.
- Adjuvant kjemoterapi og (neo-)adjuvant strålebehandling avsluttet minst 3 måneder før randomisering.
- ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
Tilfredsstillende hematologiske og biokjemiske funksjoner:
- Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
- Kreatininclearance estimert med Cockcroft - Gault-formelen ≥ 60 mL/min. Pasienter med Gault-formel ≥ 45-59 ≤ ml/min er kvalifisert, men de vil motta en enkelt (kvelds-) tablett med MET, 850 mg.
- AST og ALT ≤ 2,5 ganger ULN.
- Kvinner i fertil alder/menn med partnere i fertil alder som deltar i studien skal bruke effektive prevensjonsmetoder under studiedeltakelsen. Kvinnelige deltakere må gi en graviditetstest i henhold til lokale/nasjonale retningslinjer.
- Kunne forstå og signere et informert samtykke (eller ha en juridisk representant som er i stand og villig til å gjøre det).
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå koloskopi.
- Pasienter som er allergiske eller intolerante overfor ibuprofen eller naproxen, eller som har MET-, eller ASA-, eller salisylatintoleranse eller mer generalisert legemiddelintoleranse overfor ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).
- Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre pasienten i å signere eller delta i studien og/eller overholde studieprosedyrene.
- Kronisk behandling med ASA eller andre NSAIDs eller MET eller pasienter som er på nåværende langtidsbehandling (≥ 4 uker på rad) med ASA, NSAID eller COX-2-hemmere eller MET.
- Diabetespasienter på medikamentell behandling er ekskludert.
- Antikoagulantbehandling (dicumarol, heparin, fondaparinux, apixaban, dabigatran etexilat, rivaroksaban) eller aktiv gjeldende behandling med blodplatehemmere (f.eks. off-study ASA, klopidogrel, prasugrel, ticagrelor eller ticlopidine).
- Alle andre invasive maligniteter (med unntak av basalcellekarsinom eller kutant plateepitelkarsinom) diagnostisert i løpet av de siste 5 årene før randomisering. Tidligere historie med annen invasiv CRC enn den pasienten nå behandles for
- Alkohol- eller narkotikamisbruk.
- Tidligere gastrointestinal blødning eller hemorragisk diatese (f. hemofili).
- Erosive-ulcerøse lesjoner i mage-tarmkanalen.
- Historie med erosiv GERD eller aktiv erosiv GERD på gastroskopi.
- Samtidig behandling med kortikosteroider.
- Kjent mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD).
- Behandling med et annet undersøkelsesmiddel < 28 dager før studiestart.
- Samtidig deltakelse i en klinisk studie med samme endepunkt.
- Historie med hemorragisk slag.
- Lynch syndrom (HNPCC).
- Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC).
- Drektige eller ammende kvinner.
- Historie om laktacidose.
- Leverdysfunksjon inkludert kronisk aktiv hepatitt og cirrhose ikke kompensert.
- Historie med vitamin B12-mangel eller megaloblastisk anemi.
- Ukontrollert koronarsyndrom eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (f. Klasse III eller IV New York Heart Associations funksjonelle klassifisering).
- Manglende evne eller vilje til å svelge tabletter.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
placebo Aspirin (1 tablett daglig) + placebo Metformin (1 tablett BID) i 12 måneder
|
Arm A (kontrollarm) Behandling: placebo ASA + placebo MET Doser: 1 tablett daglig +1 tablett to ganger daglig (BID) Varighet: 12 måneder
|
|
Eksperimentell: Metformin
placebo aspirin (1 tablett daglig) + aktivt Metformin (850 mg, 1 tablett BID), i 12 måneder
|
Arm B (eksperimentell arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dose: 1 tablett daglig + 850 mg, 1 tablett to ganger daglig (BID) Varighet: 12 måneder
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Aspirin
aktiv aspirin (100 mg, 1 tablett daglig) + placebo Metformin (1 tablett BID), i 12 måneder
|
Arm C (eksperimentell arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dose: 100 mg, 1 tablett daglig + 1 tablett to ganger daglig (BID) Varighet: 12 måneder
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Apirin pluss Metformin
aktiv Asprin (100 mg, 1 tablett daglig) + aktiv Metformin (850 mg, 1 tablett BID), i 12 måneder
|
Arm B (eksperimentell arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dose: 1 tablett daglig + 850 mg, 1 tablett to ganger daglig (BID) Varighet: 12 måneder
Andre navn:
Arm C (eksperimentell arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dose: 100 mg, 1 tablett daglig + 1 tablett to ganger daglig (BID) Varighet: 12 måneder
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
NFκB
Tidsramme: 1 år
|
Det vil bli målt endringen, definert som forskjellen mellom nivåer etter og før behandling, i NFκB-ekspresjon i normalt tykktarmsvev.
NFκB-transkripsjonsfaktorfamilien er sammensatt av p65-, RelB-, c-Rel-, p105- og p100-underenhetene, og aktivering av NFκB-banen er definert av den nukleære translokasjonen av p65-underenheten.
Derfor vil cytoplasmatisk og nukleær lokalisering av p65 immunhistokjemisk vurderes som en indikator på NFκB-aktivitet.
Analysen av uttrykk vil bli utført ved semikvantitativ vurdering: NFκB-ekspresjon vil primært måles som prosentandelen positive kjernefysiske områder for NFkB over de totale atomarealene i 10 seksjonsfelt.
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
pS6K, p53, beta-catenin, PI3K
Tidsramme: 1 år
|
Det vil bli målt endringen (definert som ovenfor) i IHC-ekspresjonsnivåer av pS6K, p53, beta-catenin, PI3K (fra tykktarm upåvirket biopsiprøve).
Disse biomarkørene vil bli målt som beskrevet ovenfor for NFκB.
|
1 år
|
|
IL-6, CRP, VEGF og HOMA indeks
Tidsramme: 1 år
|
Endringen i sirkulerende biomarkører IL-6, CRP, VEGF og HOMA-indeks [vurdering av homeostasemodell (fastende blodsukker (mmol/L)*insulin (mU/L))/22,5] vil bli målt i plasma og serum på to tidspunkter , før og etter intervensjon, ved bruk av monoklonale ELISA-sett.
|
1 år
|
|
Genuttrykksnivåer
Tidsramme: 1 år
|
Genekspresjonsnivåer av kandidatgener og -veier, i normalt tykktarmsvev, vil bli målt på en genomomfattende basis ved å bruke Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips rettet mot mer enn 47 000 transkripsjoner inkludert kjente spleisevarianter på tvers av det humane transkriptomet.
|
1 år
|
|
Metforminkonsentrasjon
Tidsramme: 1 år
|
MET-nivåene i blod og vev vil bli målt.
LC-MS/MS-system vil bli brukt for at legemiddelnivåbestemmelsene skal korreleres med biomarkørmodulasjon og toksisitet
|
1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Tarmsykdommer
- Gastrointestinale neoplasmer
- Neoplasmer i fordøyelsessystemet
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Kolorektale neoplasmer
- Intestinale neoplasmer
- Kolonsykdommer
- Kolon neoplasmer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Hypoglykemiske midler
- Metformin
Andre studie-ID-numre
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .