Een gerandomiseerd, 2x2 factorieel ontwerp biomarkerpreventieonderzoek van lage dosis aspirine en metformine bij patiënten met stadium I-III colorectale kanker. (ASAMET)
Een gerandomiseerde, fase II, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, 2x2 factorial design biomarker tertiaire preventiestudie van een lage dosis aspirine en metformine bij patiënten met stadium I-III colorectale kanker. Het ASAMET-proces
Epidemiologische studies en onderzoeken naar cardiovasculaire preventie hebben aangetoond dat een lage dosis aspirine (ASA) de incidentie en mortaliteit van colorectale kanker (CRC) kan remmen, inclusief remming van metastasen op afstand. Metformine (MET) is ook in verband gebracht met een verminderde incidentie en mortaliteit van CRC in meta-analyses van epidemiologische onderzoeken bij diabetici en het is aangetoond dat het recidiverend colorectaal adenoom met 40% afneemt in een gerandomiseerde studie. Recente studies hebben aangetoond dat ASA een remmer is van mTOR/S6K1 en een activator van AMPK, gericht op regulatoren van intracellulaire energiehomeostase en metabolisme, en dat de combinatie van ASA en MET, een andere AMPK-activator en S6K1-remmer, een opvallend additief effect heeft op AMPK-activering en mTOR-remming, met verhoogde autofagie en verminderde celgroei in CRC-cellijnen. Hoewel beide geneesmiddelen als afzonderlijke middelen worden getest, is hun combinatie niet in onderzoeken getest.
Dit is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, 2x2 biomarker-studie van ASA en MET om de activiteit van elk middel alleen en de potentiële synergie van hun combinatie op een reeks surrogaat-biomarkers van colorectale carcinogenese te testen. Na de operatie zullen 160 patiënten met darmkanker stadium I-III willekeurig worden toegewezen in een onderzoek met vier armen voor ofwel ASA, 100 mg per dag, MET 850 mg tweemaal daags, hun combinatie of placebo gedurende één jaar. De biomarker van het primaire eindpunt is de verandering, gedefinieerd als het verschil tussen de expressie van nucleaire factor kappa-B (NFκB) vóór en na de behandeling, in de onaangetaste mucosa van het proximale en distale colon verkregen door meerdere biopsieën in twee gepaarde colonoscopieën met een tussenpoos van een jaar . Aanvullende biomarkers omvatten: 1) het genomische profiel van kandidaatgenen, routes en algemene genomische patronen in weefselbiopten door genoombrede genexpressie-arrays; 2) de IHC-expressie van weefsel pS6K, p53, beta-catenine, PI3K; 3) de associaties van mutaties en SNP's met behandelingsrespons door de volgende generatie sequencing van primaire tumoren; 4) de meting van circulerend IL-6, CRP en VEGF en 5) plasma- en colon-MET-concentraties en hun correlatie met biomarkerprofielen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Epidemiologische onderzoeken en onderzoeken naar cardiovasculaire preventie hebben aangetoond dat een lage dosis aspirine (ASA) de incidentie en mortaliteit van colorectale kanker (CRC) kan remmen, inclusief remming van metastasen op afstand. Metformine (MET) is ook in meta-analyses van epidemiologische onderzoeken bij diabetici in verband gebracht met een verminderde incidentie en mortaliteit van colorectaal adenoom en in een gerandomiseerde studie is aangetoond dat het de herhaling van colorectaal adenoom met 40% vermindert. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat ASA een remmer is van mTOR/S6K1 en een activator van AMPK, en zich richt op regulatoren van intracellulaire energiehomeostase en metabolisme, en dat de combinatie van ASA en MET, een andere AMPK-activator en S6K1-remmer, een opvallend additief effect heeft op AMPK-activering en mTOR-remming, met verhoogde autofagie en verminderde celgroei in CRC-cellijnen. Hoewel beide geneesmiddelen als afzonderlijke middelen worden getest, is hun combinatie niet in onderzoeken getest.
Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, 2x2 biomarkerstudie van ASA en MET om de activiteit van beide middelen afzonderlijk en het potentiële synergisme van hun combinatie op een reeks surrogaatbiomarkers voor colorectale carcinogenese te testen. Na de operatie worden in een vierarmig onderzoek willekeurig 160 patiënten met stadium I-III-darmkanker toegewezen aan ASA, 100 mg per dag, MET 850 mg tweemaal daags, hun combinatie, of placebo gedurende één jaar. De primaire eindpuntbiomarker is de verandering, gedefinieerd als het verschil tussen de expressie van nucleaire factor kappa-B (NFκB) vóór en na de behandeling in het niet-aangetaste slijmvlies van het proximale en distale colon, verkregen door meerdere biopsieën in twee gepaarde colonoscopieën met een tussenpoos van een jaar. . Bijkomende biomarkers zullen omvatten: 1) het genomische profiel van kandidaatgenen, routes en algemene genomische patronen in weefselbiopten door middel van genoombrede genexpressie-arrays; 2) de IHC-expressie van weefsel pS6K, p53, beta-catenine, PI3K; 3) de associaties van mutaties en SNP's met behandelingsrespons door sequencing van de volgende generatie van primaire tumoren; 4) de meting van circulerende IL-6, CRP en VEGF en 5) MET-concentraties in plasma en colon en hun correlatie met biomarkerprofielen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Genova, Italië, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van > 18 en ≤ 80 jaar.
- Patiënten met volledig gereseceerd primair colorectaalcarcinoom stadium I, II of III binnen 24 maanden voorafgaand aan randomisatie, ongeacht (neo-)adjuvante chemotherapie. Patiënten met pT1 CRC behandeld met endoscopische polypectomie.
- Adjuvante chemotherapie en (neo-)adjuvante radiotherapie minimaal 3 maanden voor randomisatie beëindigd.
- ECOG-prestatiestatus ≤ 1.
Bevredigende hematologische en biochemische functies:
- Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
- Creatinineklaring geschat met de formule van Cockcroft - Gault ≥ 60 ml/min. Patiënten met Gault-formule ≥ 45-59 ≤ ml/min komen in aanmerking, maar zij krijgen een enkele (avond)tablet MET, 850 mg.
- ASAT en ALAT ≤ 2,5 keer ULN.
- Vrouwen die zwanger kunnen worden/mannen met partners die zwanger kunnen worden die aan het onderzoek deelnemen, moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek. Vrouwelijke deelnemers moeten een zwangerschapstest overleggen, volgens lokale/nationale richtlijnen.
- In staat zijn om een geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen (of een wettelijke vertegenwoordiger te hebben die daartoe in staat en bereid is).
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die geen colonoscopie kunnen ondergaan.
- Patiënten die allergisch of intolerant zijn voor ibuprofen of naproxen, of die MET-, of ASA-, of salicylaat-intolerantie hebben of meer gegeneraliseerde intolerantie voor niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
- Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die de patiënt ervan zou weerhouden het onderzoek te ondertekenen of eraan deel te nemen en/of de onderzoeksprocedures na te leven.
- Chronische behandeling met ASA of andere NSAID's of MET of patiënten die momenteel langdurig (≥ 4 opeenvolgende weken) worden behandeld met ASA, NSAID's of COX-2-remmers of MET.
- Diabetespatiënten die medicamenteus worden behandeld, zijn uitgesloten.
- Anticoagulantia (dicumarol, heparine, fondaparinux, apixaban, dabigatranetexilaat, rivaroxaban) of actieve huidige behandeling met plaatjesaggregatieremmers (bijv. off-study ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor of ticlopidine).
- Alle andere invasieve maligniteiten (met uitzondering van basaalcelcarcinoom of cutaan plaveiselcelcarcinoom) gediagnosticeerd gedurende de laatste 5 jaar vóór randomisatie. Voorgeschiedenis van een andere invasieve CRC dan degene waarvoor de patiënt momenteel wordt behandeld
- Alcohol- of drugsmisbruik.
- Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen of hemorragische diathese (bijv. hemofilie).
- Erosieve ulceratieve laesies in het maagdarmkanaal.
- Geschiedenis van erosieve GORZ of actieve erosieve GORZ bij gastroscopie.
- Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden.
- Bekend tekort aan glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD).
- Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel < 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
- Gelijktijdige deelname aan een klinische studie met dezelfde eindpunten.
- Geschiedenis van hemorragische beroerte.
- Lynch-syndroom (HNPCC).
- Ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC).
- Zwangere of zogende vrouwtjes.
- Geschiedenis van lactaatacidose.
- Leverdisfunctie waaronder chronische actieve hepatitis en cirrose niet gecompenseerd.
- Geschiedenis van vitamine B12-tekort of megaloblastaire bloedarmoede.
- Ongecontroleerd coronair syndroom of symptomatisch congestief hartfalen (bijv. Klasse III of IV functionele classificatie van de New York Heart Association).
- Onvermogen of onwil om tabletten door te slikken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
placebo Aspirine (1 tablet per dag) + placebo Metformine (1 tablet tweemaal daags) gedurende 12 maanden
|
Arm A (controlearm) Behandeling: placebo ASA + placebo MET Doses: 1 tablet per dag + 1 tablet tweemaal per dag (BID) Duur: 12 maanden
|
|
Experimenteel: Metformine
placebo Aspirine (1 tablet per dag) + actieve Metformine (850 mg, 1 tablet tweemaal daags), gedurende 12 maanden
|
Arm B (experimentele arm) Behandeling: placebo ASA + actieve MET Dosis: 1 tablet per dag + 850 mg, 1 tablet tweemaal per dag (BID) Duur: 12 maanden
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Aspirine
actieve aspirine (100 mg, 1 tablet per dag) + placebo Metformine (1 tablet tweemaal daags), gedurende 12 maanden
|
Arm C (experimentele arm) Behandeling: actieve ASA + placebo MET Dosis: 100 mg, 1 tablet per dag + 1 tablet tweemaal per dag (BID) Duur: 12 maanden
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Apirine plus Metformine
actieve Asprin (100 mg, 1 tablet per dag) + actieve Metformine (850 mg, 1 tablet BID), gedurende 12 maanden
|
Arm B (experimentele arm) Behandeling: placebo ASA + actieve MET Dosis: 1 tablet per dag + 850 mg, 1 tablet tweemaal per dag (BID) Duur: 12 maanden
Andere namen:
Arm C (experimentele arm) Behandeling: actieve ASA + placebo MET Dosis: 100 mg, 1 tablet per dag + 1 tablet tweemaal per dag (BID) Duur: 12 maanden
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
NFKB
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Er zal de verandering worden gemeten, gedefinieerd als het verschil tussen niveaus na en vóór de behandeling, in NFKB-expressie in normaal colonweefsel.
De NFKB-transcriptiefactorfamilie is samengesteld uit de p65-, RelB-, c-Rel-, p105- en p100-subeenheden, en activering van de NFKB-route wordt bepaald door de nucleaire translocatie van de p65-subeenheid.
Daarom zal cytoplasmatische en nucleaire lokalisatie van p65 immunohistochemisch worden beoordeeld als een indicator van NFKB-activiteit.
De analyse van expressie zal worden uitgevoerd door middel van semi-kwantitatieve beoordeling: NFKB-expressie zal voornamelijk worden gemeten als het percentage positieve nucleaire gebieden voor NFkB over de totale nucleaire gebieden in 10 sectievelden.
|
1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
pS6K, p53, beta-catenine, PI3K
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Er zal de verandering worden gemeten (gedefinieerd als hierboven) in IHC-expressieniveaus van pS6K, p53, beta-catenine, PI3K (van onaangetast biopsiemonster van de dikke darm).
Deze biomarkers zullen worden gemeten zoals hierboven beschreven voor NFKB.
|
1 jaar
|
|
IL-6, CRP, VEGF en HOMA-index
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De verandering in circulerende biomarkers IL-6, CRP, VEGF en HOMA-index [beoordeling van het homeostasemodel (nuchtere bloedglucose (mmol/L)*insuline (mU/L))/22,5] wordt gemeten in plasma en serum op twee tijdstippen , pre- en post-interventie, met behulp van monoklonale ELISA-kits.
|
1 jaar
|
|
Genexpressie niveaus
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Genexpressieniveaus van kandidaatgenen en -routes, in normaal colonweefsel, zullen genoombreed worden gemeten met behulp van Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips gericht op meer dan 47.000 transcripten, waaronder bekende splice-varianten in het menselijke transcriptoom.
|
1 jaar
|
|
Metformine concentratie
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De MET-waarden in bloed en weefsel worden gemeten.
Het LC-MS/MS-systeem zal worden gebruikt om de bepaling van het geneesmiddelniveau te correleren met biomarkermodulatie en toxiciteit
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Darmziekten
- Gastro-intestinale neoplasmata
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Colorectale neoplasmata
- Intestinale neoplasmata
- Colon Ziekten
- Koloniale neoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Hypoglycemische middelen
- Metformine
Andere studie-ID-nummers
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .