En randomiserad, 2x2 faktoriell designförebyggande studie av biomarkörer av lågdos aspirin och metformin hos patienter med kolorektal cancer i steg I-III. (ASAMET)
En randomiserad, fas II, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, 2x2 faktoriell design biomarkör tertiär förebyggande studie av lågdos aspirin och metformin hos patienter med kolorektal cancer i steg I-III. ASAMET-försöket
Epidemiologiska studier och kardiovaskulära förebyggande prövningar har visat att lågdos acetylsalicylsyra (ASA) kan hämma incidensen och dödligheten av kolorektal cancer (CRC), inklusive hämning av fjärrmetastaser. Metformin (MET) har också associerats med minskad CRC-incidens och mortalitet i metaanalyser av epidemiologiska studier på diabetiker och har visat sig minska med 40 % återfall i kolorektalt adenom i en randomiserad studie. Nyligen genomförda studier har visat att ASA är en hämmare av mTOR/S6K1 och en aktivator av AMPK, riktad mot regulatorer av intracellulär energihomeostas och metabolism, och att kombinationen av ASA och MET, en annan AMPK-aktivator och S6K1-hämmare, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering och mTOR-hämning, med ökad autofagi och minskad celltillväxt i CRC-cellinjer. Medan båda läkemedlen testas som enskilda medel, har deras kombination inte testats i försök.
Detta är en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, 2x2 biomarkörstudie av ASA och MET för att testa aktiviteten av endera medlet ensamt och den potentiella synergismen av deras kombination på en uppsättning surrogatbiomarkörer för kolorektal karcinogenes. Efter operationen kommer 160 patienter med stadium I-III tjocktarmscancer att slumpmässigt tilldelas i en fyra-armsstudie till antingen ASA, 100 mg dag, MET 850 mg två gånger dagligen, deras kombination eller placebo under ett år. Den primära endpoint-biomarkören är förändringen, definierad som skillnaden mellan uttryck av nukleär faktor kappa-B (NFκB) före och efter behandling, i den opåverkade slemhinnan i proximala och distala kolon som erhålls genom flera biopsier i två parade koloskopier med ett års mellanrum . Ytterligare biomarkörer kommer att inkludera: 1) den genomiska profilen av kandidatgener, vägar och övergripande genomiska mönster i vävnadsbiopsier genom genomomfattande genuttrycksmatriser; 2) IHC-uttrycket av vävnad pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) associationerna av mutationer och SNP med behandlingssvar genom nästa generations sekvensering av primära tumörer; 4) mätning av cirkulerande IL-6, CRP och VEGF och 5) plasma- och kolon MET-koncentrationer och deras korrelation med biomarkörprofiler.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Epidemiologiska studier och kardiovaskulära förebyggande prövningar har visat att lågdos acetylsalicylsyra (ASA) kan hämma förekomsten och dödligheten av kolorektal cancer (CRC), inklusive hämning av fjärrmetastaser. Metformin (MET) har också associerats med minskad CRC-incidens och mortalitet i metaanalyser av epidemiologiska studier på diabetiker och har visat sig minska med 40 % återfall i kolorektalt adenom i en randomiserad studie. Nyligen genomförda studier har visat att ASA är en hämmare av mTOR/S6K1 och en aktivator av AMPK, riktad mot regulatorer av intracellulär energihomeostas och metabolism, och att kombinationen av ASA och MET, en annan AMPK-aktivator och S6K1-hämmare, har en slående additiv effekt på AMPK-aktivering och mTOR-hämning, med ökad autofagi och minskad celltillväxt i CRC-cellinjer. Medan båda läkemedlen testas som enskilda medel, har deras kombination inte testats i försök.
Detta är en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, 2x2 biomarkörstudie av ASA och MET för att testa aktiviteten av endera medlet ensamt och den potentiella synergismen av deras kombination på en uppsättning surrogatbiomarkörer för kolorektal karcinogenes. Efter operationen kommer 160 patienter med tjocktarmscancer i stadium I-III att slumpmässigt tilldelas i en fyraarmsstudie antingen ASA, 100 mg dag, MET 850 mg två gånger dagligen, deras kombination eller placebo under ett år. Den primära endpointbiomarkören är förändringen, definierad som skillnaden mellan uttryck av nukleär faktor kappa-B (NFκB) före och efter behandling, i den opåverkade slemhinnan i proximala och distala kolon som erhålls genom flera biopsier i två parade koloskopier med ett års mellanrum . Ytterligare biomarkörer kommer att inkludera: 1) den genomiska profilen av kandidatgener, vägar och övergripande genomiska mönster i vävnadsbiopsier genom genomomfattande genuttrycksmatriser; 2) IHC-uttrycket av vävnad pS6K, p53, beta-catenin, PI3K; 3) associationerna av mutationer och SNP med behandlingssvar genom nästa generations sekvensering av primära tumörer; 4) mätning av cirkulerande IL-6, CRP och VEGF och 5) plasma och kolon MET-koncentrationer och deras korrelation med biomarkörprofiler.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Genova, Italien, 16128
- Medical Oncology Ente Ospedaliero Ospedali Galliera
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter > 18 och ≤ 80 år.
- Patienter med fullständigt resekerade stadium I, II eller III primär kolorektal cancer inom 24 månader före randomisering, oavsett (neo-)adjuvant kemoterapi. Patienter med pT1 CRC behandlade med endoskopisk polypektomi.
- Adjuvant kemoterapi och (neo-)adjuvant strålbehandling avslutades minst 3 månader före randomisering.
- ECOG-prestandastatus ≤ 1.
Tillfredsställande hematologiska och biokemiska funktioner:
- Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
- Kreatininclearance uppskattat med Cockcroft - Gault-formeln ≥ 60 ml/min. Patienter med Gault-formel ≥ 45-59 ≤ ml/min är berättigade men de kommer att få en enda (kvälls-) tablett MET, 850 mg.
- AST och ALAT ≤ 2,5 gånger ULN.
- Kvinnor i fertil ålder/män med partners i fertil ålder som deltar i studien ska använda effektiva preventivmedelsmetoder under studiedeltagandet. Kvinnliga deltagare måste tillhandahålla ett graviditetstest, enligt lokala/nationella riktlinjer.
- Kunna förstå och underteckna ett informerat samtycke (eller ha ett juridiskt ombud som kan och vill göra det).
Exklusions kriterier:
- Patienter som inte kan genomgå koloskopi.
- Patienter som är allergiska eller intoleranta mot ibuprofen eller naproxen, eller som har MET-, eller ASA-, eller salicylatintolerans eller mer generaliserad läkemedelsintolerans mot icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
- Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att underteckna eller delta i studien och/eller följa studieprocedurerna.
- Kronisk behandling med ASA eller andra NSAID eller MET eller patienter som är på aktuell långtidsbehandling (≥ 4 veckor i följd) med ASA, NSAID eller COX-2-hämmare eller MET.
- Diabetespatienter på läkemedelsbehandling är uteslutna.
- Antikoagulantbehandling (dicumarol, heparin, fondaparinux, apixaban, dabigatran etexilat, rivaroxaban) eller aktiv aktuell behandling med trombocythämmande medel (t.ex. utanför studien ASA, klopidogrel, prasugrel, ticagrelor eller tiklopidin).
- Alla andra invasiva maligniteter (med undantag för basalcellscancer eller kutant skivepitelcancer) diagnostiserade under de senaste 5 åren före randomisering. Tidigare anamnes på någon annan invasiv CRC än den patienten för närvarande behandlas för
- Alkohol- eller drogmissbruk.
- Tidigare anamnes på gastrointestinala blödningar eller hemorragisk diates (t. hemofili).
- Erosiva-ulcerösa lesioner i mag-tarmkanalen.
- Historik av erosiv GERD eller aktiv erosiv GERD på gastroskopi.
- Samtidig behandling med kortikosteroider.
- Känd brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD).
- Behandling med annat prövningsläkemedel < 28 dagar före studiestart.
- Samtidigt deltagande i en klinisk prövning med samma effektmått.
- Historik av hemorragisk stroke.
- Lynch syndrom (HNPCC).
- Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC).
- Dräktiga eller ammande honor.
- Historik av laktacidos.
- Leverdysfunktion inklusive kronisk aktiv hepatit och cirros kompenseras inte.
- Historik av vitamin B12-brist eller megaloblastisk anemi.
- Okontrollerat kranskärlssyndrom eller symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (t.ex. Klass III eller IV New York Heart Associations funktionella klassificering).
- Oförmåga eller ovilja att svälja tabletter.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Förebyggande
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Faktoriell uppgift
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Placebo
placebo Aspirin (1 tablett dagligen) + placebo Metformin (1 tablett BID) i 12 månader
|
Arm A (kontrollarm) Behandling: placebo ASA + placebo MET Doser: 1 tablett dagligen +1 tablett två gånger om dagen (BID) Varaktighet: 12 månader
|
|
Experimentell: Metformin
placebo aspirin (1 tablett dagligen) + aktivt metformin (850 mg, 1 tablett två gånger dagligen), i 12 månader
|
Arm B (experimentell arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dos: 1 tablett dagligen + 850 mg, 1 tablett två gånger om dagen (BID) Varaktighet: 12 månader
Andra namn:
|
|
Experimentell: Aspirin
aktivt aspirin (100 mg, 1 tablett dagligen) + placebo Metformin (1 tablett två gånger dagligen), i 12 månader
|
Arm C (experimentell arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dos: 100 mg, 1 tablett dagligen + 1 tablett två gånger om dagen (BID) Varaktighet: 12 månader
Andra namn:
|
|
Experimentell: Apirin plus Metformin
aktivt asprin (100 mg, 1 tablett dagligen) + aktivt metformin (850 mg, 1 tablett två gånger dagligen), i 12 månader
|
Arm B (experimentell arm) Behandling: placebo ASA + aktiv MET Dos: 1 tablett dagligen + 850 mg, 1 tablett två gånger om dagen (BID) Varaktighet: 12 månader
Andra namn:
Arm C (experimentell arm) Behandling: aktiv ASA + placebo MET Dos: 100 mg, 1 tablett dagligen + 1 tablett två gånger om dagen (BID) Varaktighet: 12 månader
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
NFKB
Tidsram: 1 år
|
Det kommer att mätas förändringen, definierad som skillnaden mellan nivåer efter och före behandling, i NFκB-uttryck i normal kolonvävnad.
NFκB-transkriptionsfaktorfamiljen är sammansatt av p65, RelB, c-Rel, p105 och t p100-subenheterna, och aktivering av NFκB-vägen definieras av den nukleära translokationen av p65-subenheten.
Därför kommer cytoplasmatisk och nukleär lokalisering av p65 att bedömas immunhistokemiskt som en indikator på NFκB-aktivitet.
Analysen av uttryck kommer att utföras genom semikvantitativ bedömning: NFκB-uttryck kommer att mätas primärt som procentandelen positiva kärnområden för NFkB över de totala kärnområdena i 10 sektionsfält.
|
1 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
pS6K, p53, beta-catenin, PI3K
Tidsram: 1 år
|
Det kommer att mätas förändringen (definierad enligt ovan) i IHC-expressionsnivåer för pS6K, p53, beta-catenin, PI3K (från opåverkat kolonbiopsiprov).
Dessa biomarkörer kommer att mätas enligt beskrivningen ovan för NFκB.
|
1 år
|
|
IL-6, CRP, VEGF och HOMA index
Tidsram: 1 år
|
Förändringen i cirkulerande biomarkörer IL-6, CRP, VEGF och HOMA index [bedömning av homeostasmodell (fasteblodsocker (mmol/L)*insulin (mU/L))/22,5] kommer att mätas i plasma och serum vid två tidpunkter , före och efter intervention, med användning av monoklonala ELISA-kit.
|
1 år
|
|
Genuttrycksnivåer
Tidsram: 1 år
|
Genuttrycksnivåer för kandidatgener och vägar, i normal tjocktarmsvävnad, kommer att mätas på en genomomfattande basis med hjälp av Illumina HumanHT-12 Expression BeadChips som riktar sig till mer än 47 000 transkript inklusive kända splitsningsvarianter över det mänskliga transkriptomet.
|
1 år
|
|
Metforminkoncentration
Tidsram: 1 år
|
MET-nivåerna i blod och vävnad kommer att mätas.
LC-MS/MS-system kommer att användas för att bestämningar av läkemedelsnivåer ska korreleras med biomarkörmodulering och toxicitet
|
1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Andrea De Censi, MD, E.O. Ospedali Galliera
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter plats
- Neoplasmer
- Tarmsjukdomar
- Gastrointestinala neoplasmer
- Neoplasmer i matsmältningssystemet
- Matsmältningssystemets sjukdomar
- Gastrointestinala sjukdomar
- Kolorektala neoplasmer
- Intestinala neoplasmer
- Kolonsjukdomar
- Kolonneoplasmer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Hypoglykemiska medel
- Metformin
Andra studie-ID-nummer
- 27UCS2015
- 2015-004824-77 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .