Une étude de phase I sur AC0010 chez des patients atteints de LLC/SLL, MCL, DLBCL et d'autres LNH

Critère d'intégration:

• Âgés entre 18 ans et 75 ans (inclus), et les patients de plus de 60 ans ne peuvent pas avoir plus de 3 types de complications cardiaques, pulmonaires, hépatiques et rénales
• CLL/SLL confirmé histologiquement, MCL, DLBCL non-GCB
• Maladie mesurable (LNH : au moins 1 site mesurable de la maladie [> 1,5 centimètre [cm] dans le grand axe, quelle que soit la mesure du petit axe ou > 1,0 cm dans le petit axe, quelle que soit la mesure du grand axe, et clairement mesurable dans 2 dimensions perpendiculaires] )
• Dans la phase d'escalade de dose, d'autres patients atteints de LNH (FL、WM、MZL、BL) qui sont en rechute d'une maladie réfractaire après au moins 1 ligne de traitement systémique antérieur pourraient être recrutés
• Pourrait fournir des lames ou des blocs stockés pour le formol fixé et inclus en paraffine (FFPE) au laboratoire pour les tests ou pourrait accepter une biopsie lors du dépistage.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2
• L'une des valeurs hématologiques suivantes dans les 14 jours précédant l'inclusion et avant la première dose du médicament à l'étude :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 750 cellules/µL (0,75 x 109/L) sans facteurs de croissance dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Numération plaquettaire spontanée > 50 000 cellules/mm3, exclure la thrombocytopénie dépendante de la transfusion
• Fonction cardiaque, hépatique, pulmonaire et rénale adéquate :
• Phosphatase alcaline (ALP) <5* LSN
• Créatinine déterminée par les taux de créatinine sérique <= 1,5 * LSN ou une clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min
• FEVG≥ 50 % tel que déterminé par cardiogramme ultrasonique (UCG)
• Tout traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie ou ) doit être complété sur 30 jours ou 5 *demi-vie à compter du dépistage ; toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs doivent être ramenées à un grade ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Patients sans atteinte du système nerveux central
• Espérance de vie supérieure à 6 mois
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif ou un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage
• Femmes sans grossesse ni allaitement

Critère d'exclusion:

• Antécédents de chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
• Brevets avec lymphome du système nerveux central (SNC)
• Patients atteints de leucémie prolymphocytaire, patients atteints du syndrome de Richter ou suspectés d'être atteints du syndrome de Richter
• Connu avec un lymphome médiastinal primitif • Précédemment traité avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) (y compris un inhibiteur de la BTK) ou dans les 3 mois ayant reçu un traitement mono-anticorps avant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents de tumeurs malignes autres que le lymphome (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que la patiente n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans
• Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Autotransplantation dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Transplantation allogénique de cellules souches connue
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Nécessite un traitement anticoagulant par warfarine ou antagonistes équivalents de la vitamine K
• Affection nécessitant un traitement avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par le nouveau Classification fonctionnelle de la York Heart Association
• L'ECG a montré des intervalles PR, QT et QRS anormaux (définis comme : électrocardiogramme à 12 dérivations, intervalle QT corrigé de Bazett (QTcB) > 430 ms (homme) ou 450 ms (femme), PR > 240 ms, QRS > 110 ms) et un électrocardiogramme chez le rythme, la conduction et la morphologie sont apparus sur la signification clinique des anomalies, telles que le bloc de branche gauche complet, l'infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois ; facteurs de risque provoquent un allongement de l'intervalle QTc tels que l'insuffisance cardiaque, l'arythmie, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou les parents au premier degré avaient moins de 40 ans d'antécédents de mort subite ou de bradycardie (fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute)
• VIH connu, virus actif de l'hépatite C (VHC ; ARN polymérase en chaîne (PCR) positif) ou infection active par le virus de l'hépatite B (Ag HBs positif ou ADN PCR positif) ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV)
• Toutes les toxicités liées à des thérapies anticancéreuses antérieures récupérées au grade ≤ 1 (exclure toute alopécie de grade)
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Azote uréique sanguin (BUN) ou Cr > 1,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN)
• Épanchement péricardique et épanchement pleural non contrôlés
• Antécédents de la maladie de Parkinson ; troubles cérébelleux ou autres maladies liées à la motricité ; patients ayant des antécédents de pancréatite
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude
• Épanchement pleural et péricardique incontrôlé.
• Femmes enceintes et allaitantes.