Een fase I-studie van AC0010 bij patiënten met CLL/SLL, MCL, DLBCL en andere NHL

Inclusiecriteria:

• Leeftijd tussen 18 jaar en 75 jaar (inclusief), en patiënten ouder dan 60 jaar kunnen niet meer dan 3 soorten hart-, long-, lever- en niercomplicaties hebben
• Histologisch bevestigde CLL/SLL, MCL, niet-GCB DLBCL
• Meetbare ziekte (NHL: ten minste 1 meetbare ziekteplaats [>1,5 centimeter [cm] in de lange as ongeacht meting van de korte as of >1,0 cm in de korte as ongeacht meting van de lange as, en duidelijk meetbaar in 2 loodrechte dimensies] )
• In de dosisescalatiefase kunnen andere NHL (FL、WM、MZL、BL)-patiënten worden ingeschreven die recidiefrefractaire ziekte hebben na ten minste 1 regel eerdere systemische therapie
• Kan opgeslagen Formaline Fixed and Paraffin-Embedded (FFPE) objectglaasjes leveren of blokkeren naar het laboratorium voor testen of kan biopsie accepteren bij de screening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 2
• Een van de volgende hematologische waarden binnen 14 dagen voorafgaand aan opname en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750 cellen/µL (0,75 x 109/L) zonder groeifactoren binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Spontaan aantal bloedplaatjes > 50.000 cellen/mm3, exclusief transfusieafhankelijke trombocytopenie
• Adequate hart-, lever-, long- en nierfunctie:
• Alkalische fosfatase (ALP) <5* ULN
• Creatinine bepaald door serumcreatininewaarden <=1,5 * ULN of een berekende creatinineklaring van >= 50 ml/min
• LVEF≥50% zoals bepaald door middel van ultrasoon cardiogram (UCG)
• Elke eerdere behandeling (chemotherapie, radiotherapie of ) moet worden voltooid gedurende 30 dagen of 5 *halfwaardetijd vanaf de screening; alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën moeten worden hersteld tot graad ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Patiënten zonder betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) of urinezwangerschapstest negatief hebben bij screening
• Vrouwen die niet zwanger zijn of borstvoeding geven

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een grote operatie binnen 4 weken voor ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF)
• Octrooien met lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Patiënten met prolymfocytische leukemie, patiënten met het syndroom van Richter of verdacht van het syndroom van Richter
• Bekend met primair mediastinaal lymfoom • Eerder behandeld met tyrosinekinaseremmers (TKI's) (inclusief BTK-remmer) of binnen 3 maanden mono-antilichaambehandeling gekregen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan lymfoom (behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of borst), tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is
• Gebruik van een standaard of experimentele behandeling met geneesmiddelen tegen kanker binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Autotransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende kreeg allogene stamceltransplantatie
• Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vereist behandeling met antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Aandoening die behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5)-remmer vereist
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de nieuwe Functionele classificatie van de York Heart Association
• ECG vertoonde een abnormaal PR-, QT- en QRS-interval (gedefinieerd als: 12 afleidingen elektrocardiogram QT-interval gecorrigeerd Bazett (QTcB) > 430 ms (mannelijk) of 450 ms (vrouwelijk), PR> 240 ms, QRS> 110 ms), en elektrocardiogram in ritme, geleiding en morfologie verschenen op de klinische significantie van abnormaal, zoals volledig linkerbundeltakblok, myocardinfarct trad op binnen 6 maanden; risicofactoren die QTc-verlenging veroorzaken, zoals hartfalen, aritmie, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of eerstegraads familieleden hadden minder dan 40 jaar voorgeschiedenis van plotseling overlijden of bradycardie (hartslag minder dan 50 slagen per minuut)
• Bekende HIV, actief hepatitis C-virus (HCV; RNA-polymerasekettingreactie (PCR)-positief) of actieve hepatitis B-virusinfectie (HBs Ag-positief of DNA PCR-positief) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica nodig zijn
• Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën herstelden tot graad ≤ 1 (exclusief alopecia van elke graad)
• Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine > 1,5xULN
• Bloedureumstikstof (BUN) of Cr >1,5x bovengrens van normaal (ULN)
• Ongecontroleerde pericardiale effusie en pleurale effusie
• Geschiedenis van de ziekte van Parkinson; cerebellaire aandoeningen of andere motorische ziekten; patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis
• Onderzoeker oordeelt dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek
• Ongecontroleerde pleurale en pericardiale effusie.
• Zwangere en zogende vrouwen.