Uno studio di fase I su AC0010 in pazienti con LLC/SLL, MCL, DLBCL e altri NHL

Criterio di inclusione:

• I pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) e con più di 60 anni non possono avere più di 3 tipi di complicanze cardiache, polmonari, epatiche e renali
• CLL/SLL confermato istologicamente, MCL, DLBCL non-GCB
• Malattia misurabile (NHL: almeno 1 sede misurabile della malattia [>1,5 centimetri [cm] nell'asse lungo indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto o >1,0 cm nell'asse corto indipendentemente dalla misurazione dell'asse lungo e chiaramente misurabile in 2 dimensioni perpendicolari] )
• Nella fase di aumento della dose, potrebbero essere arruolati altri pazienti affetti da NHL (FL、WM、MZL、BL) con malattia refrattaria recidivata dopo almeno 1 linea di precedente terapia sistemica
• Potrebbe fornire vetrini conservati per formalina fissata e incorporata in paraffina (FFPE) o bloccarli al laboratorio per i test o potrebbe accettare la biopsia nello screening.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 2
• Uno qualsiasi dei seguenti valori ematologici entro 14 giorni prima dell'inclusione e prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750 cellule/µL (0,75 x 109/L) senza fattori di crescita nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Conta piastrinica spontanea > 50.000 cellule/mm3, esclusa trombocitopenia trasfusione dipendente
• Adeguata funzionalità cardiaca, epatica, polmonare e renale:
• Fosfatasi alcalina (ALP) <5* ULN
• Creatinina determinata dai livelli di creatinina sierica <=1,5 * ULN o una clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min
• LVEF≥50% come determinato dal cardiogramma a ultrasuoni (UCG)
• Qualsiasi trattamento precedente (chemioterapia, radioterapia o ) deve essere completato nell'arco di 30 giorni o 5 *emivita dallo screening; tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali devono essere riportate al grado ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Pazienti senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gonadotropina corionica umana beta sierica negativa (β-hCG) o un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening
• Donne senza gravidanza o allattamento

Criteri di esclusione:

• Anamnesi passata di intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma del modulo di consenso informato (ICF)
• Brevetti con linfoma del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti con leucemia prolinfocitica, pazienti con sindrome di Richter o con sospetta sindrome di Richter
• Conosciuto con linfoma mediastinico primario • Precedente trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) (incluso l'inibitore BTK) o ricevuto entro 3 mesi trattamento con mono-anticorpo prima della prima dose del farmaco in studio
• Storia precedente di tumori maligni diversi dal linfoma (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della mammella) a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni
• Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Autotrapianto entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Noto ha ricevuto il trapianto di cellule staminali allogeniche
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio
• Richiede trattamento anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Condizione che richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dal Nuovo Classificazione funzionale della York Heart Association
• L'ECG mostrava un intervallo PR, QT e QRS anomalo (definito come: elettrocardiogramma a 12 derivazioni intervallo QT corretto Bazett (QTcB) > 430 ms (maschi) o 450 ms (femmine), PR > 240 ms, QRS > 110 ms) ed elettrocardiogramma in il ritmo, la conduzione e la morfologia sono apparsi sul significato clinico di anomalie, come il blocco di branca sinistra completo, l'infarto del miocardio si è verificato entro 6 mesi; fattori di rischio che causano il prolungamento dell'intervallo QTc come insufficienza cardiaca, aritmia, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o parenti di primo grado con meno di 40 anni di storia di morte improvvisa o bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti per minuto)
• HIV noto, virus attivo dell'epatite C (HCV; reazione a catena della polimerasi dell'RNA (PCR)-positivo) o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBs Ag positivo o DNA PCR-positivo) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV)
• Tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali recuperate al grado ≤ 1 (esclusa qualsiasi alopecia di grado)
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale > 1,5xULN
• Azoto ureico nel sangue (BUN) o Cr >1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• Versamento pericardico incontrollato e versamento pleurico
• Storia della malattia di Parkinson; disturbi cerebellari o altre malattie motorie; pazienti con una storia di pancreatite
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio
• Versamento pleurico e pericardico incontrollato.
• Donne in gravidanza e in allattamento.