Um estudo de fase I de AC0010 em pacientes com LLC/SLL, MCL, DLBCL e outros NHL

Critério de inclusão:

• Idade entre 18 anos e 75 anos (incluídos), e pacientes com mais de 60 anos não podem ter mais de 3 tipos de complicações cardíacas, pulmonares, hepáticas e renais
• LLC/SLL com confirmação histológica, MCL, DLBCL não GCB
• Doença mensurável (NHL: Pelo menos 1 local mensurável da doença [>1,5 centímetro [cm] no eixo longo independentemente da medição do eixo curto ou >1,0 cm no eixo curto independentemente da medição do eixo longo e claramente mensurável em 2 dimensões perpendiculares] )
• Na fase de escalonamento de dose, outros pacientes com NHL (FL、WM、MZL、BL) que apresentam doença refratária recidivante após pelo menos 1 linha de terapia sistêmica anterior podem ser inscritos
• Pode fornecer lâminas ou blocos armazenados para formol fixo e embebido em parafina (FFPE) para o laboratório para teste ou pode aceitar biópsia na triagem.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 2
• Qualquer um dos seguintes valores hematológicos dentro de 14 dias antes da inclusão e antes da primeira dose do medicamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750 células/µL (0,75 x 109/L) sem fatores de crescimento dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Contagem espontânea de plaquetas > 50.000 células/mm3, exclui trombocitopenia dependente de transfusão
• Função cardíaca, hepática, pulmonar e renal adequada:
• Fosfatase alcalina (ALP) <5* LSN
• Creatinina determinada pelos níveis de creatinina sérica <=1,5 * LSN ou uma depuração de creatinina calculada de >= 50 mL/min
• FEVE≥50% conforme determinado por Cardiograma Ultrassônico (UCG)
• Qualquer tratamento anterior (quimioterapia, radioterapia ou ) deve ser concluído em 30 dias ou 5 * meia vida a partir da triagem; todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores devem ser recuperadas para grau ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Pacientes sem envolvimento do sistema nervoso central
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérica negativa ou teste de gravidez de urina negativo na triagem
• Mulheres sem gravidez ou amamentação

Critério de exclusão:

• Histórico de cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
• Patentes com linfoma do sistema nervoso central (SNC)
• Pacientes com leucemia prolinfocítica, pacientes com síndrome de Richter ou com suspeita de síndrome de Richter
• Conhecido com linfoma mediastinal primário • Tratado anteriormente com inibidores de tirosina quinase (TKIs) (incluindo inibidor de BTK) ou dentro de 3 meses recebeu tratamento com monoanticorpo antes da primeira dose do medicamento em estudo
• História prévia de malignidades diferentes de linfoma (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama), a menos que o paciente esteja livre da doença por ≥ 3 anos
• Uso de qualquer terapia medicamentosa anti-câncer padrão ou experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Autotransplante dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Conhecido recebeu transplante alogênico de células-tronco
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Requer tratamento com anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Condição que requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pelo Novo Classificação Funcional da York Heart Association
• O ECG mostrou intervalo PR, QT e QRS anormais (definido como: intervalo QT corrigido do eletrocardiograma de 12 derivações Bazett (QTcB) > 430 ms (masculino) ou 450 ms (feminino), PR> 240 ms, QRS> 110 ms) e eletrocardiograma em ritmo, condução e morfologia apareceram no significado clínico de anormal, como bloqueio completo do ramo esquerdo, infarto do miocárdio ocorrido em 6 meses; fatores de risco causam prolongamento do QTc, como insuficiência cardíaca, arritmia, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou parentes de primeiro grau com menos de 40 anos de história de morte súbita ou bradicardia (frequência cardíaca inferior a 50 batimentos por minuto)
• HIV conhecido, vírus da hepatite C ativo (HCV; reação em cadeia da polimerase de RNA (PCR)-positivo) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBs Ag positivo ou DNA PCR-positivo) ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV)
• Todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores recuperadas para grau ≤ 1 (excluir qualquer grau de alopecia)
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total >1,5xULN
• Nitrogênio ureico no sangue (BUN) ou Cr > 1,5x os limites superiores do normal (LSN)
• Derrame pericárdico descontrolado e derrame pleural
• História da doença de Parkinson; distúrbios cerebelares ou outras doenças motoras relacionadas; pacientes com história de pancreatite
• Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo
• Derrame pleural e pericárdico descontrolado.
• Mulheres grávidas e lactantes.