Исследование фазы I AC0010 у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ, МКЛ, ДВККЛ и другими НХЛ

Критерии включения:

• В возрасте от 18 до 75 лет (включительно) и у пациентов старше 60 лет не может быть более 3 видов осложнений со стороны сердца, легких, печени и почек.
• Гистологически подтвержденный CLL/SLL, MCL, не-GCB DLBCL
• Поддающееся измерению заболевание (НХЛ: по крайней мере 1 поддающийся измерению очаг заболевания [>1,5 см [см] по длинной оси независимо от измерения по короткой оси или >1,0 см по короткой оси независимо от измерения по длинной оси и четко измеримый в 2 перпендикулярных измерениях] )
• В фазу повышения дозы могут быть включены другие пациенты с НХЛ (FL, WM, MZL, BL) с рецидивом рефрактерного заболевания после как минимум 1 линии предшествующей системной терапии.
• Может поставлять сохраненные предметные стекла для фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) или блоки в лабораторию для тестирования или может принимать биопсию при скрининге.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 2
• Любой из следующих гематологических показателей в течение 14 дней до включения и до первой дозы исследуемого препарата:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750 клеток/мкл (0,75 x 109/л) без факторов роста в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Спонтанное количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мм3, исключая трансфузионно-зависимую тромбоцитопению
• Адекватная функция сердца, печени, легких и почек:
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) <5* ВГН
• Креатинин определяется по уровням креатинина в сыворотке <=1,5 * ВГН или расчетному клиренсу креатинина >= 50 мл/мин.
• ФВ ЛЖ≥50% по данным ультразвуковой кардиограммы (УКГ)
• Любое предшествующее лечение (химиотерапия, лучевая терапия или др.) должно быть завершено в течение 30 дней или 5 * периода полувыведения после скрининга; все токсические эффекты, связанные с предшествующей противоопухолевой терапией, должны быть восстановлены до степени ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Пациенты без поражения центральной нервной системы
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови или отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге.
• Женщины без беременности или кормления грудью

Критерий исключения:

• История серьезных операций в течение 4 недель до подписания формы информированного согласия (ICF)
• Пациенты с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС)
• Пациенты с пролимфоцитарным лейкозом, пациенты с синдромом Рихтера или с подозрением на синдром Рихтера
• Известно о первичной медиастинальной лимфоме • Предыдущее лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (включая ингибитор BTK) или в течение 3 месяцев лечение моноантителами до первой дозы исследуемого препарата
• Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от лимфомы (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или молочной железы), если у пациентки не было заболевания в течение ≥ 3 лет.
• Использование любой стандартной или экспериментальной противораковой лекарственной терапии в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Аутотрансплантация в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Известные получили аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К.
• Состояние, требующее лечения сильным ингибитором цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно определению Нового Функциональная классификация Йоркской кардиологической ассоциации
• ЭКГ показала аномальные интервалы PR, QT и QRS (определяемые как: интервал QT на электрокардиограмме в 12 отведениях с коррекцией по Базетту (QTcB)> 430 мс (мужчины) или 450 мс (женщины), PR> 240 мс, QRS> 110 мс), и электрокардиограмма в ритм, проводимость и морфология появились на клиническое значение аномальных, таких как полная блокада левой ножки пучка Гиса, инфаркт миокарда произошел в течение 6 месяцев; факторы риска, вызывающие удлинение интервала QTc, такие как сердечная недостаточность, аритмия, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или родственники первой степени родства имели менее 40 лет внезапной смерти или брадикардию (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту). минута)
• Известный ВИЧ, активный вирус гепатита С (ВГС; РНК-полимеразная цепная реакция (ПЦР) положительный) или активная инфекция вируса гепатита В (HBs Ag положительный или положительный ПЦР ДНК) или любая неконтролируемая активная системная инфекция, требующая внутривенного (IV) введения антибиотиков
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противоопухолевой терапией, восстановились до степени ≤ 1 (исключая алопецию любой степени)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и общий билирубин >1,5xВГН
• Азот мочевины крови (АМК) или Cr > в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Неконтролируемый перикардиальный выпот и плевральный выпот
• История болезни Паркинсона; мозжечковые расстройства или другие двигательные заболевания; пациенты с панкреатитом в анамнезе
• Заключение исследователя о непригодности пациента для участия в исследовании
• Неконтролируемый плевральный и перикардиальный выпот.
• Беременные и кормящие женщины.