Un estudio de fase I de AC0010 en pacientes con CLL/SLL, MCL, DLBCL y otros NHL

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 años y 75 años (incluidos), y los pacientes mayores de 60 años no pueden tener más de 3 tipos de complicaciones cardíacas, pulmonares, hepáticas y renales
• CLL/SLL, MCL, no GCB DLBCL confirmados histológicamente
• Enfermedad medible (LNH: al menos 1 sitio medible de la enfermedad [>1,5 centímetros [cm] en el eje largo, independientemente de la medición del eje corto o >1,0 cm en el eje corto, independientemente de la medición del eje largo, y claramente medible en 2 dimensiones perpendiculares] )
• En la fase de escalada de dosis, se podrían inscribir otros pacientes con NHL (FL, WM, MZL, BL) que tengan una enfermedad refractaria en recaída después de al menos 1 línea de terapia sistémica previa
• Podría suministrar portaobjetos o bloques almacenados para formol fijados e incluidos en parafina (FFPE) al laboratorio para su análisis o podría aceptar una biopsia en la evaluación.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 2
• Cualquiera de los siguientes valores hematológicos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión y antes de la primera dosis del fármaco del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 750 células/µL (0,75 x 109/L) sin factores de crecimiento en los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Recuento espontáneo de plaquetas > 50 000 células/mm3, excluye trombocitopenia dependiente de transfusiones
• Función adecuada del corazón, el hígado, los pulmones y los riñones:
• Fosfatasa alcalina (ALP) <5* LSN
• Creatinina determinada por niveles de creatinina sérica <=1,5 * LSN o un aclaramiento de creatinina calculado de >= 50 ml/min
• LVEF≥50% según lo determinado por Ultrasonic Cardiogram (UCG)
• Cualquier tratamiento previo (quimioterapia, radioterapia o ) debe completarse durante 30 días o 5 * vida media desde la selección; todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores deben recuperarse a grado ≤ 1 (CTCAE v 4.03)
• Pacientes sin afectación del sistema nervioso central
• Esperanza de vida de más de 6 meses.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero negativa o una prueba de embarazo en orina negativa en la selección
• Mujeres sin embarazo ni lactancia

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
• Pacientes con linfoma del sistema nervioso central (SNC)
• Pacientes con leucemia prolinfocítica, pacientes con síndrome de Richter o con sospecha de síndrome de Richter
• Conocido con linfoma mediastínico primario • Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) (incluido el inhibidor de BTK) o en los 3 meses recibido tratamiento con monoanticuerpos antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Historia previa de neoplasias malignas distintas del linfoma (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama) a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años
• Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Autotrasplante dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Trasplante alogénico conocido de células madre recibido
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Requiere tratamiento con anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Condición que requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define el Nuevo Clasificación funcional de la York Heart Association
• El ECG mostró intervalo PR, QT y QRS anormal (definido como: electrocardiograma de 12 derivaciones intervalo QT corregido Bazett (QTcB) > 430 ms (hombre) o 450 ms (mujer), PR > 240 ms, QRS > 110 ms), y electrocardiograma en el ritmo, la conducción y la morfología aparecieron en el significado clínico de anormal, como el bloqueo completo de la rama izquierda del haz, el infarto de miocardio ocurrió dentro de los 6 meses; Los factores de riesgo causan la prolongación del intervalo QTc, como insuficiencia cardíaca, arritmia, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de primer grado de menos de 40 años de muerte súbita o bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 50 latidos por minuto)
• VIH conocido, virus de la hepatitis C activo (VHC; reacción en cadena de la polimerasa de ARN (PCR) positiva) o infección activa del virus de la hepatitis B (HBs Ag positivo o ADN PCR positivo) o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV)
• Todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores se recuperaron a un grado ≤ 1 (excluye cualquier grado de alopecia)
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior normal (ULN) y bilirrubina total >1,5xLSN
• Nitrógeno ureico en sangre (BUN) o Cr >1,5 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
• Derrame pericárdico no controlado y derrame pleural
• Historia de la enfermedad de Parkinson; trastornos cerebelosos u otras enfermedades relacionadas con el motor; pacientes con antecedentes de pancreatitis
• Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio
• Derrame pleural y pericárdico no controlado.
• Mujeres embarazadas y lactantes.