Stratégies innovantes de vaccination anti-pneumococcique chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant un traitement au rituximab (PNEUMOVAS)
Essai contrôlé randomisé multicentrique comparant l'immunogénicité et l'innocuité de deux stratégies novatrices de vaccination antipneumococcique au schéma de vaccination standard chez des patients atteints de vascularite associée aux ANCA recevant un traitement au rituximab
L'hypothèse de l'étude est qu'une stratégie vaccinale combinée « renforcée » contre le pneumocoque chez les patients atteints de vascularites associées aux ANCA traités par rituximab induira une meilleure réponse immunitaire que le schéma standard actuel, avec un profil de sécurité acceptable.
Cette étude vise donc à évaluer l'immunogénicité et l'innocuité de deux schémas vaccinaux antipneumococciques innovants "renforcés" [une double dose à J0 et une double dose à J7 ou une quadruple dose de vaccin conjugué anti-pneumococcique 13-valent (PCV13) suivie d'une dose de vaccin non conjugué 23-valent (PPV23) au mois 5], par rapport au schéma standard (une dose de PCV13 suivie d'une dose de PPV23 au mois 5), chez les patients atteints de vascularites associées aux ANCA recevant un traitement par rituximab.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Description de la méthodologie de recherche
Plan expérimental Il s'agit d'un essai comparatif, multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert, de phase 2 en France, comparant deux stratégies vaccinales anti-pneumococciques « renforcées » innovantes au schéma vaccinal standard chez des patients atteints de vascularites associées aux ANCA recevant un traitement par rituximab.
Les participants seront randomisés 1:1:1 dans trois bras parallèles pour recevoir :
- Bras A (schéma vaccinal standard) : stratégie de primovaccination associant une dose unique de vaccin 13-valent pneumococcique conjugué (Prevenar, PCV13) au jour 0 (situé dans une fenêtre de ± 2 jours après la première perfusion de rituximab), suivie de une dose unique de vaccin 23-valent non conjugué (Pneumovax, PPV23) au mois 5 (M5)
- Bras B (stratégie vaccinale innovante 1) : stratégie prime-boost associant 2 doses de PCV13 à J0 et 2 doses de PCV13 à J7, suivies d'une dose unique de PPV23 à M5
- Bras C (stratégie vaccinale innovante 2) : stratégie prime-boost associant 4 doses de PCV13 à J0, suivies d'une dose unique de PPV23 à M5
Tous les participants recevront du rituximab à raison de 375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives, au jour 0 ± 2 jours, au jour 7 ± 2 jours, au jour 14 ± 2 jours et au jour 21 ± 2 jours, en tant que traitement d'induction de la poussée de vascularite, suivi par perfusion de 500 mg de rituximab tous les 6 mois en traitement d'entretien, c'est-à-dire au mois 6, au mois 12 et au mois 18 (Stone, NEJM, 2010, Jones, NEJM, 2010 ; Guillevin, NEJM, 2014), comme recommandé.
Le jour 0 sera défini comme la première injection de vaccin (dans les ± 2 jours suivant la première perfusion de rituximab).
Les injections de vaccin PCV13 seront réalisées à J0, et à J7 ± 1 jour dans le bras B. Les injections de PPV23 seront réalisées à M5 ± 7 jours dans tous les bras.
L'analyse des réponses immunitaires sera effectuée dans un laboratoire centralisé en aveugle pour le bras d'essai, par ELISA au jour 0 (échantillon de pré-vaccination), M1, M5, M6, M12 et M18 pour les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués , par OPA à J0, M6, M12 et M18 pour les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués, et par ELISA à J0 et M6 pour les 3 sérotypes spécifiques du PPV23.
Surveillance de la sécurité Les événements indésirables pertinents liés à la vaccination seront surveillés en continu tout au long de l'essai, et des règles de pause ont été spécifiées dans le protocole qui déclenchent une réunion iDSMB ad hoc en cas de problème de sécurité
Nombre de centres participants
Cette recherche multicentrique impliquera la participation du réseau du Groupe français d'étude des vascularites (FVSG), qui comprend plus de 100 services cliniques impliqués dans la prise en charge des vascularites associées aux ANCA.
Comme les précédents essais menés par la FVSG sur ce sujet, une cinquantaine de centres participeront à la recherche PNEUMOVAS.
Randomisation Les participants qui remplissent tous les critères d'éligibilité pour l'étude seront recrutés et randomisés selon un ratio de 1:1:1 entre les trois bras parallèles différents.
La randomisation sera stratifiée sur : les antécédents personnels d'injection de PPV23 et l'âge (≥ 65 ou < 65 ans).
Méthodes d'insu et dispositions mises en place pour maintenir l'insu
Les participants à l'essai et le personnel du site ne sont pas aveugles au volet vaccin. Le laboratoire central effectuant l'évaluation de l'immunogénicité (ELISA et OPA) sera en aveugle pour le bras d'essai afin de limiter les biais de mesure.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris
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Paris, Paris, France, 75014
- Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Participants avec un diagnostic de vascularite associée aux ANCA, soit une granulomatose avec polyangéite (GPA, Wegener) ou une polyangéite microscopique (MPA), selon les critères de l'ACR 1990 et/ou les définitions révisées de la Conférence de consensus de Chapel Hill et/ou l'algorithme de l'Agence médicale européenne
- Participants (hommes et femmes) âgés de 18 ans ou plus
- Participants en âge de procréer ayant une contraception fiable pendant toute la durée de l'étude, telle qu'une utilisation établie de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ; placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS); méthodes barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide ; la stérilisation du partenaire masculin (le partenaire vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet ); stérilisation chirurgicale (hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ligature des trompes) ou abstinence vraie (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet) avant l'inscription à J0
- Participants avec une maladie nouvellement diagnostiquée au moment de l'inclusion ou présentant une rechute de la maladie. Pour les patients en rechute, un traitement d'entretien à dose stable au cours des 3 derniers mois sera admis : dose de prednisone ≤10 mg/jour, dose d'azathioprine ≤3 mg/kg/jour, dose de méthotrexate ≤25 mg/semaine, ou dose de mycophénolate mofétil ≤3 g/j
- Participants avec une maladie active définie comme une BVAS ≥ 3
- Les participants prévoyaient de recevoir le rituximab comme traitement d'induction en utilisant le schéma thérapeutique recommandé (c'est-à-dire 375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives)
- Participants capables de donner un consentement éclairé écrit avant de participer à l'étude
- Participants couverts par un régime de sécurité sociale ou équivalent
Critère d'exclusion:
- Participants atteints de granulomatose à éosinophiles avec polyangéite (EGPA, Churg-Strauss) ou autre vascularite
- Participants atteints d'infections aiguës ou d'infections chroniques actives lors de la visite d'inclusion.
- Résultat sérologique positif documenté pour le VIH, le VHB (Ag Hbs), le VHC à l'inclusion.
- Participants atteints d'une maladie associée à une diminution de la réponse immunitaire (splénectomie, greffe de cellules souches hématopoïétiques, déficit immunitaire primaire tel qu'un déficit immunitaire commun variable, cancer au cours des 5 dernières années, drépanocytose),
- Participants traités par rituximab au cours des 12 derniers mois,
- Participants ayant reçu du sang, des produits sanguins et/ou des dérivés du plasma, y compris des préparations parentérales d'immunoglobulines au cours des 3 derniers mois avant l'inscription.
- Participants traités avec de nouveaux autres agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs au cours des 3 mois précédents (y compris cyclophosphamide, anti-TNF-alpha, immunoglobulines intraveineuses, abatacept),
- Participants traités par dose de prednisone > 10 mg/jour pendant une durée supérieure à 21 jours avant l'inclusion,
- Les participants vaccinés avec un vaccin antipneumococcique conjugué à tout moment,
- Participants vaccinés avec le PPV23 au cours des 3 dernières années,
- . Les participants qui ont reçu un autre vaccin dans les 4 semaines précédant l'inscription ou qui prévoient de recevoir un vaccin dans les 6 premiers mois de l'étude (à l'exception de la vaccination annuelle contre la grippe et de la vaccination contre le virus de l'hépatite B qui sont autorisées avant et après chaque visite de vaccination du l'étude, puis autorisé à tout moment pendant le suivi de l'étude).
- Femmes enceintes et allaitement,
- Participants avec contre-indication à utiliser le rituximab,
- Participants avec contre-indication aux injections intramusculaires (hémophilie, traitement anticoagulant (sauf si sous-cutané), thrombocytopénie < 50 000/mm3).
- Participants présentant une hypersensibilité à une vaccination antérieure
- Participants présentant une hypersensibilité au phosphate d'aluminium, au phénol ou à la protéine CRM197 de Corynebacterium diphtheria.
- Participants inclus dans une autre étude thérapeutique expérimentale dans le mois précédant J0. La participation à une recherche observationnelle est autorisée.
- Participants sous tutelle légale ou en incapacité
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Stratégie prime-boost
une dose unique de vaccin 13-valent pneumococcique conjugué (Prevenar, PCV13) au jour 0 (se situant dans une fenêtre de ± 2 jours après la première perfusion de rituximab), suivie d'une dose unique de vaccin 23-valent non conjugué (Pneumovax, PPV23 ) au mois 5 (M5)
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une dose de PCV13 à J0 (bras A) ou deux doubles doses à J0 et J7 (Bras B) ou une quadruple dose à J0 (bras C)
Autres noms:
une dose de PPV23 à M5
Autres noms:
375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives, au Jour 0 ± 2 jours, au Jour 7 ± 2 jours, au Jour 14 ± 2 jours et au Jour 21 ± 2 jours, comme traitement d'induction de la poussée de vascularite, suivi d'une perfusion de 500 mg de rituximab tous les 6 mois en traitement d'entretien, c'est-à-dire au mois 6, au mois 12 et au mois 18
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Expérimental: Stratégie vaccinale innovante 1
2 doses de PCV13 à J0 et 2 doses de PCV13 à J7, suivies d'une dose unique de PPV23 à M5
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une dose de PCV13 à J0 (bras A) ou deux doubles doses à J0 et J7 (Bras B) ou une quadruple dose à J0 (bras C)
Autres noms:
une dose de PPV23 à M5
Autres noms:
375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives, au Jour 0 ± 2 jours, au Jour 7 ± 2 jours, au Jour 14 ± 2 jours et au Jour 21 ± 2 jours, comme traitement d'induction de la poussée de vascularite, suivi d'une perfusion de 500 mg de rituximab tous les 6 mois en traitement d'entretien, c'est-à-dire au mois 6, au mois 12 et au mois 18
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Expérimental: Stratégie vaccinale innovante 2
4 doses de PCV13 à J0, suivies d'une dose unique de PPV23 à M5
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une dose de PCV13 à J0 (bras A) ou deux doubles doses à J0 et J7 (Bras B) ou une quadruple dose à J0 (bras C)
Autres noms:
une dose de PPV23 à M5
Autres noms:
375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines consécutives, au Jour 0 ± 2 jours, au Jour 7 ± 2 jours, au Jour 14 ± 2 jours et au Jour 21 ± 2 jours, comme traitement d'induction de la poussée de vascularite, suivi d'une perfusion de 500 mg de rituximab tous les 6 mois en traitement d'entretien, c'est-à-dire au mois 6, au mois 12 et au mois 18
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Immunogénicité
Délai: 6 mois
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Réponse immunitaire à M6 contre 12 sérotypes pneumococciques, selon quatre catégories ordonnées de réponse : réponse positive aux sérotypes 0-3, 4-6, 7-9 ou 10-12 communs aux vaccins PCV13 et PPV23.
Ce paramètre sera analysé comme le nombre et la proportion de participants dans chacune des quatre catégories de réponse à l'aide d'un modèle de cotes proportionnelles
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réactions sollicitées locales et/ou systémiques 7 jours après chaque vaccination
Délai: 18 mois
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proportion de participants à un événement ; nombre, nature, grade et heure d'apparition.
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18 mois
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Tout événement indésirable au cours de l'essai lié ou possiblement lié à l'immunisation par le vaccin
Délai: 18 mois
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proportion de participants à un événement ; nombre, nature, grade et heure d'apparition.
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18 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tout événement indésirable au cours de l'essai lié à la vaccination par le vaccin et entraînant l'arrêt du schéma vaccinal
Délai: 18 mois
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proportion de participants à un événement ; nombre, nature, qualité et moment de l'événement ;
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18 mois
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Tout événement indésirable grave au cours de l'étude, quelle que soit la relation avec la vaccination vaccinale
Délai: 18 mois
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proportion, nombre, nature, grade et heure d'apparition
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18 mois
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Proportion de patients présentant une poussée de vascularite selon les critères EULAR au cours de la période d'étude et délai de rechute de la maladie.
Délai: 18 mois
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18 mois
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Titre d'IgG spécifiques contre les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F et 23F) mesuré par OPA à J0 et M6
Délai: 6 mois
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6 mois
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Titre en IgG spécifiques contre les 3 sérotypes spécifiques du PPV23 (10A, 12F et 15B) à J0 et M6
Délai: 6 mois
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6 mois
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Titre d'IgG spécifiques contre les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F et 23F) mesuré par ELISA à M1 et M5
Délai: 5 mois
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5 mois
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Titre en IgG spécifiques contre les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F et 23F) mesuré par ELISA à M12 et M18
Délai: 18 mois
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18 mois
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Titre d'IgG spécifiques contre les 12 sérotypes communs aux vaccins conjugués et non conjugués (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F et 23F) mesuré par OPA à M12 et M18
Délai: 18 mois
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18 mois
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Fréquence de survenue des infections invasives à pneumocoque dans les différentes stratégies vaccinales
Délai: 18 mois
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18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Benjamin TERRIER, MD, PhD, Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Chaise d'étude: Fréderic BATTEUX, PhD, Laboratoire d'Immunologie Plateforme d'immunomonitoring vaccinal Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Chercheur principal: Odile LAUNAY, MD, PhD, Centre d'Investigation Clinique Cochin Pasteur Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Chercheur principal: Matthieu GROH, MD, Hôpital Foch
Publications et liens utiles
Publications générales
- doi:10.1136/ard.2010.137778
- doi:10.1136/ard.2008.088302
- Nazi I, Kelton JG, Larche M, Snider DP, Heddle NM, Crowther MA, Cook RJ, Tinmouth AT, Mangel J, Arnold DM. The effect of rituximab on vaccine responses in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013 Sep 12;122(11):1946-53. doi: 10.1182/blood-2013-04-494096. Epub 2013 Jul 12.
- doi:10.1016/j.vaccine.2011.04.132
- McGregor JG, Negrete-Lopez R, Poulton CJ, Kidd JM, Katsanos SL, Goetz L, Hu Y, Nachman PH, Falk RJ, Hogan SL. Adverse events and infectious burden, microbes and temporal outline from immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with native renal function. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30 Suppl 1(Suppl 1):i171-81. doi: 10.1093/ndt/gfv045.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système immunitaire
- Maladies de la peau
- Maladies de la peau, vasculaire
- Vascularite
- Vascularite systémique
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Vascularite associée aux anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Anticorps, monoclonal
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Anticorps, monoclonal et murin
- Produits biologiques
- Mélanges complexes
- Vaccins streptococciques
- Vaccins bactériens
- Vaccins
- Vaccins, combinés
- Vaccin conjugué contre le pneumocoque heptavalent
- Rituximab
- Vaccins pneumococciques
Autres numéros d'identification d'étude
- P150964
- 2016-002888-33 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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