Strategie innovative di vaccino anti-pneumococco in pazienti con vasculite associata ad ANCA in terapia con Rituximab (PNEUMOVAS)
Studio multicentrico randomizzato controllato che confronta l'immunogenicità e la sicurezza di due innovative strategie di vaccino anti-pneumococco con il regime vaccinale standard in pazienti con vasculite associata ad ANCA in terapia con rituximab
L'ipotesi dello studio è che una strategia di vaccino pneumococcico combinato "rinforzato" nei pazienti con vasculite associata ad ANCA trattati con rituximab indurrà una risposta immunitaria migliore rispetto all'attuale regime standard, con un profilo di sicurezza accettabile.
Questo studio mira quindi a valutare l'immunogenicità e la sicurezza di due regimi vaccinali pneumococcici innovativi "rinforzati" [una doppia dose al giorno 0 e una doppia dose al giorno 7 o una dose quadrupla di vaccino coniugato antipneumococcico 13-valente (PCV13) seguita da una dose di vaccino non coniugato 23-valente (PPV23) al mese 5], rispetto al regime standard (una dose di PCV13 seguita da una dose di PPV23 al mese 5), in pazienti con vasculiti associate ad ANCA in terapia con rituximab.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Descrizione della metodologia di ricerca
Piano sperimentale Si tratta di uno studio comparativo, multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, di fase 2 in Francia, che confronta due innovative strategie vaccinali anti-pneumococco "rinforzate" con il regime vaccinale standard in pazienti con vasculiti associate ad ANCA in terapia con rituximab.
I partecipanti saranno randomizzati 1:1:1 a tre braccia parallele per ricevere:
- Braccio A (regime vaccinale standard): strategia prime-boost che combina una singola dose di vaccino coniugato pneumococcico 13-valente (Prevenar, PCV13) al giorno 0 (entro una finestra di ± 2 giorni dalla prima infusione di rituximab), seguita da una singola dose di vaccino non coniugato 23-valente (Pneumovax, PPV23) al mese 5 (M5)
- Braccio B (strategia vaccinale innovativa 1): strategia prime-boost che combina 2 dosi di PCV13 al giorno 0 e 2 dosi di PCV13 al giorno 7, seguite da una singola dose di PPV23 a M5
- Braccio C (strategia vaccinale innovativa 2): strategia prime-boost che combina 4 dosi di PCV13 al giorno 0, seguite da una singola dose di PPV23 a M5
Tutti i partecipanti riceveranno rituximab a 375 mg/m2/settimana per 4 settimane consecutive, al giorno 0 ± 2 giorni, al giorno 7 ± 2 giorni, al giorno 14 ± 2 giorni e al giorno 21 ± 2 giorni, come terapia di induzione della riacutizzazione della vasculite, seguita mediante infusione di 500 mg-rituximab ogni 6 mesi come terapia di mantenimento, cioè al mese 6, al mese 12 e al mese 18 (Stone, NEJM, 2010, Jones, NEJM, 2010; Guillevin, NEJM, 2014), come raccomandato.
Il giorno 0 sarà definito come la prima iniezione di vaccino (entro ± 2 giorni dalla prima infusione di rituximab).
Le iniezioni di vaccino PCV13 verranno eseguite al giorno 0 e al giorno 7 ± 1 giorno nel braccio B. Le iniezioni di PPV23 verranno eseguite a M5 ± 7 giorni in tutti i bracci.
L'analisi delle risposte immunitarie sarà eseguita in un laboratorio centralizzato in cieco per il braccio di prova, mediante ELISA al giorno 0 (campione pre-vaccinazione), M1, M5, M6, M12 e M18 per i 12 sierotipi comuni ai vaccini coniugati e non coniugati , mediante OPA al giorno 0, M6, M12 e M18 per i 12 sierotipi comuni ai vaccini sia coniugati che non coniugati, e mediante ELISA al giorno 0 e M6 per i 3 sierotipi specifici di PPV23.
Monitoraggio della sicurezza Gli eventi avversi rilevanti correlati alla vaccinazione saranno monitorati continuamente durante lo studio e nel protocollo sono state specificate regole di sospensione che attivano una riunione iDSMB ad hoc in caso di problemi di sicurezza
Numero di centri partecipanti
Questa ricerca multicentrica comporterà la partecipazione della rete del gruppo di studio francese sulla vasculite (FVSG), che comprende più di 100 dipartimenti clinici coinvolti nella gestione delle vasculiti associate all'ANCA.
Come precedenti sperimentazioni condotte dalla FVSG su questo argomento, circa 50 centri parteciperanno alla ricerca PNEUMOVAS.
Randomizzazione I partecipanti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità per lo studio saranno arruolati e randomizzati in un rapporto di 1:1:1 tra i tre diversi bracci paralleli.
La randomizzazione sarà stratificata su: storia personale di iniezione di PPV23 ed età (≥ 65 o < 65 anni).
Metodi di accecamento e disposizioni messe in atto per mantenere l'accecamento
I partecipanti alla sperimentazione e il personale del sito non sono accecati dal braccio del vaccino. Il laboratorio centrale che esegue la valutazione dell'immunogenicità (ELISA e OPA) sarà cieco per il braccio di prova al fine di limitare la distorsione della misurazione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Paris, Francia, 75014
- Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Partecipanti con una diagnosi di vasculite associata ad ANCA, granulomatosi con poliangioite (GPA, Wegener) o poliangioite microscopica (MPA), secondo i criteri ACR 1990 e/o le definizioni riviste della Chapel Hill Consensus Conference e/o l'algoritmo dell'Agenzia medica europea
- Partecipanti (maschi e femmine) di età pari o superiore a 18 anni
- - Partecipanti in età fertile con contraccezione affidabile per tutta la durata dello studio, come l'uso stabilito di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); metodi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida; sterilizzazione del partner maschile (il partner vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto); sterilizzazione chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube) o vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) prima dell'arruolamento al D0
- - Partecipanti con malattia di nuova diagnosi al momento dell'inclusione o che presentano una ricaduta della malattia. Per i pazienti con recidiva, sarà ammessa la terapia di mantenimento a dose stabile negli ultimi 3 mesi: dose di prednisone ≤10 mg/giorno, dose di azatioprina ≤3 mg/kg/giorno, dose di metotrexato ≤25 mg/settimana o dose di micofenolato mofetile ≤3 g/j
- - Partecipanti con una malattia attiva definita come BVAS ≥ 3
- I partecipanti pianificavano di ricevere rituximab come terapia di induzione utilizzando il regime raccomandato (es. 375 mg/m2/settimana per 4 settimane consecutive)
- - Partecipanti in grado di fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio
- Partecipanti coperti da regime previdenziale o equiparato
Criteri di esclusione:
- Partecipanti con granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, Churg-Strauss) o altra vasculite
- - Partecipanti con infezioni acute o croniche attive alla visita di inclusione.
- Risultato sierologico positivo documentato per HIV, HBV (Ag Hbs), HCV all'inclusione.
- - Partecipanti con malattia associata a ridotta risposta immunitaria (splenectomia, trapianto di cellule staminali ematopoietiche, immunodeficienza primaria come immunodeficienza variabile comune, cancro nei 5 anni precedenti, drepanocitosi),
- - Partecipanti trattati con rituximab nei 12 mesi precedenti,
- - Partecipanti che hanno ricevuto sangue, emoderivati e/o derivati del plasma, comprese le preparazioni parenterali di immunoglobuline negli ultimi 3 mesi prima dell'arruolamento.
- - Partecipanti trattati con nuovi altri agenti immunosoppressivi o immunomodulatori nei 3 mesi precedenti (inclusi ciclofosfamide, anti-TNF-alfa, immunoglobuline per via endovenosa, abatacept),
- - Partecipanti trattati con una dose di prednisone> 10 mg / die per una durata superiore a 21 giorni prima dell'inclusione,
- Partecipanti con vaccinazione con un vaccino anti-pneumococco coniugato in qualsiasi momento,
- Partecipanti con vaccinazione con PPV23 nei 3 anni precedenti,
- . - Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi altro vaccino entro 4 settimane prima dell'arruolamento o che stanno pianificando di ricevere qualsiasi vaccino entro i primi 6 mesi dello studio (eccetto la vaccinazione antinfluenzale annuale e la vaccinazione contro il virus dell'epatite B che sono consentite prima e dopo ogni visita di vaccinazione del studio e quindi consentito in qualsiasi momento durante il follow-up dello studio).
- Donne incinte e allattamento,
- Partecipanti con controindicazione all'uso di rituximab,
- - Partecipanti con controindicazione alle iniezioni intramuscolari (emofilia, terapia anticoagulante (eccetto se per via sottocutanea), trombocitopenia <50.000/mm3).
- Partecipanti con ipersensibilità alla precedente vaccinazione
- Partecipanti con ipersensibilità al fosfato di alluminio, al fenolo o alla proteina CRM197 da Corynebacterium diphtheria.
- Partecipanti inclusi in un altro studio terapeutico sperimentale nel mese precedente a D0. È consentita la partecipazione a una ricerca osservazionale.
- Partecipanti sotto tutela legale o interdizione
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: Strategia Prime-boost
una singola dose di vaccino pneumococcico coniugato 13-valente (Prevenar, PCV13) al giorno 0 (entro una finestra di ± 2 giorni dalla prima infusione di rituximab), seguita da una singola dose di vaccino non coniugato 23-valente (Pneumovax, PPV23 ) al mese 5 (M5)
|
una dose di PCV13 al giorno 0 (braccio A) o due dosi doppie al giorno 0 e al giorno 7 (braccio B) o una dose quadrupla al giorno 0 (braccio C)
Altri nomi:
una dose di PPV23 a M5
Altri nomi:
375 mg/m2/settimana per 4 settimane consecutive, al Giorno 0 ± 2 giorni, al Giorno 7 ± 2 giorni, al Giorno 14 ± 2 giorni e al Giorno 21 ± 2 giorni, come terapia di induzione della riacutizzazione della vasculite, seguita da un'infusione di 500 mg-rituximab ogni 6 mesi come terapia di mantenimento, cioè al mese 6, al mese 12 e al mese 18
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Sperimentale: Strategia vaccinale innovativa 1
2 dosi di PCV13 al giorno 0 e 2 dosi di PCV13 al giorno 7, seguite da una singola dose di PPV23 a M5
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una dose di PCV13 al giorno 0 (braccio A) o due dosi doppie al giorno 0 e al giorno 7 (braccio B) o una dose quadrupla al giorno 0 (braccio C)
Altri nomi:
una dose di PPV23 a M5
Altri nomi:
375 mg/m2/settimana per 4 settimane consecutive, al Giorno 0 ± 2 giorni, al Giorno 7 ± 2 giorni, al Giorno 14 ± 2 giorni e al Giorno 21 ± 2 giorni, come terapia di induzione della riacutizzazione della vasculite, seguita da un'infusione di 500 mg-rituximab ogni 6 mesi come terapia di mantenimento, cioè al mese 6, al mese 12 e al mese 18
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Sperimentale: Strategia vaccinale innovativa 2
4 dosi di PCV13 al giorno 0, seguite da una singola dose di PPV23 a M5
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una dose di PCV13 al giorno 0 (braccio A) o due dosi doppie al giorno 0 e al giorno 7 (braccio B) o una dose quadrupla al giorno 0 (braccio C)
Altri nomi:
una dose di PPV23 a M5
Altri nomi:
375 mg/m2/settimana per 4 settimane consecutive, al Giorno 0 ± 2 giorni, al Giorno 7 ± 2 giorni, al Giorno 14 ± 2 giorni e al Giorno 21 ± 2 giorni, come terapia di induzione della riacutizzazione della vasculite, seguita da un'infusione di 500 mg-rituximab ogni 6 mesi come terapia di mantenimento, cioè al mese 6, al mese 12 e al mese 18
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Immunogenicità
Lasso di tempo: 6 mesi
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Risposta immunitaria a M6 contro 12 sierotipi pneumococcici, secondo quattro categorie ordinate di risposta: risposta positiva ai sierotipi 0-3, 4-6, 7-9 o 10-12 comuni ai vaccini PCV13 e PPV23.
Questo endpoint sarà analizzato come il numero e la proporzione di partecipanti in ciascuna delle quattro categorie di risposta utilizzando un modello di quote proporzionali
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Reazioni sollecitate locali e/o sistemiche 7 giorni dopo ogni vaccinazione
Lasso di tempo: 18 mesi
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percentuale di partecipanti con un evento; numero, natura, grado e momento dell'evento.
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18 mesi
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Qualsiasi evento avverso durante lo studio correlato o possibilmente correlato all'immunizzazione del vaccino
Lasso di tempo: 18 mesi
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percentuale di partecipanti con un evento; numero, natura, grado e momento dell'evento.
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18 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Qualsiasi evento avverso durante lo studio correlato all'immunizzazione del vaccino e che ha portato all'interruzione del regime di immunizzazione
Lasso di tempo: 18 mesi
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percentuale di partecipanti con un evento; numero, natura, grado e momento dell'evento;
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18 mesi
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Qualsiasi evento avverso grave durante lo studio, indipendentemente dalla relazione con l'immunizzazione del vaccino
Lasso di tempo: 18 mesi
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proporzione, numero, natura, grado e tempo di accadimento
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18 mesi
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Proporzione di pazienti con vasculite riacutizzata secondo i criteri EULAR durante il periodo di studio e tempo alla ricaduta della malattia.
Lasso di tempo: 18 mesi
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18 mesi
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Titolo di IgG specifiche contro i 12 sierotipi comuni ai vaccini coniugati e non coniugati (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F e 23F) misurato mediante OPA al giorno 0 e M6
Lasso di tempo: 6 mesi
|
6 mesi
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Titolo di IgG specifiche contro i 3 sierotipi specifici di PPV23 (10A, 12F et 15B) al giorno 0 e M6
Lasso di tempo: 6 mesi
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6 mesi
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Titolo di IgG specifiche contro i 12 sierotipi comuni ai vaccini coniugati e non coniugati (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F e 23F) misurato mediante ELISA a M1 e M5
Lasso di tempo: 5 mesi
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5 mesi
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Titolo di IgG specifiche contro i 12 sierotipi comuni ai vaccini coniugati e non coniugati (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F e 23F) misurato mediante ELISA a M12 e M18
Lasso di tempo: 18 mesi
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18 mesi
|
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Titolo di IgG specifiche contro i 12 sierotipi comuni ai vaccini coniugati e non coniugati (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F e 23F) misurato mediante OPA a M12 e M18
Lasso di tempo: 18 mesi
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18 mesi
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Frequenza di insorgenza di infezioni pneumococciche invasive nelle diverse strategie vaccinali
Lasso di tempo: 18 mesi
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18 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Benjamin TERRIER, MD, PhD, Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Cattedra di studio: Fréderic BATTEUX, PhD, Laboratoire d'Immunologie Plateforme d'immunomonitoring vaccinal Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Investigatore principale: Odile LAUNAY, MD, PhD, Centre d'Investigation Clinique Cochin Pasteur Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Investigatore principale: Matthieu GROH, MD, Hopital Foch
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- doi:10.1136/ard.2010.137778
- doi:10.1136/ard.2008.088302
- Nazi I, Kelton JG, Larche M, Snider DP, Heddle NM, Crowther MA, Cook RJ, Tinmouth AT, Mangel J, Arnold DM. The effect of rituximab on vaccine responses in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013 Sep 12;122(11):1946-53. doi: 10.1182/blood-2013-04-494096. Epub 2013 Jul 12.
- doi:10.1016/j.vaccine.2011.04.132
- McGregor JG, Negrete-Lopez R, Poulton CJ, Kidd JM, Katsanos SL, Goetz L, Hu Y, Nachman PH, Falk RJ, Hogan SL. Adverse events and infectious burden, microbes and temporal outline from immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with native renal function. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30 Suppl 1(Suppl 1):i171-81. doi: 10.1093/ndt/gfv045.
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Infezioni
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie autoimmuni
- Infezioni batteriche
- Infezioni batteriche e micosi
- Infezioni streptococciche
- Infezioni batteriche Gram-positive
- Vasculite sistemica
- Infezioni pneumococciche
- Vasculite
- Vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antireumatici
- Agenti antineoplastici
- Fattori immunologici
- Agenti antineoplastici, immunologici
- Rituximab
Altri numeri di identificazione dello studio
- P150964
- 2016-002888-33 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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