Innovatieve antipneumokokkenvaccinstrategieën bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die rituximab-therapie krijgen (PNEUMOVAS)
Multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de immunogeniciteit en veiligheid van twee innovatieve antipneumokokkenvaccinatiestrategieën wordt vergeleken met het standaardvaccinatieregime bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die rituximab-therapie krijgen
De onderzoekshypothese is dat een "versterkte" gecombineerde pneumokokkenvaccinatiestrategie bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitiden behandeld met rituximab een betere immuunrespons zal induceren dan het huidige standaardregime, met een acceptabel veiligheidsprofiel.
Deze studie heeft daarom tot doel de immunogeniciteit en veiligheid te evalueren van twee "versterkte" innovatieve pneumokokkenvaccinregimes [een dubbele dosis op dag 0 en een dubbele dosis op dag 7 of een viervoudige dosis van het 13-valente antipneumokokkenconjugaatvaccin (PCV13) gevolgd door één dosis 23-valent ongeconjugeerd vaccin (PPV23) in maand 5], in vergelijking met het standaardschema (één dosis PCV13 gevolgd door één dosis PPV23 in maand 5), bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitiden die rituximab-therapie kregen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Beschrijving van de onderzoeksmethodiek
Experimenteel plan Dit is een vergelijkende, multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, open-label, fase 2-studie in Frankrijk, waarin twee innovatieve "versterkte" antipneumokokkenvaccinstrategieën worden vergeleken met het standaard vaccinatieregime bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die rituximab-therapie krijgen.
Deelnemers worden 1:1:1 gerandomiseerd naar drie parallelle armen om te ontvangen:
- Arm A (standaard vaccinatieschema): prime-boost-strategie waarbij een enkele dosis van een 13-valent pneumokokkenconjugaatvaccin (Prevenar, PCV13) wordt gecombineerd op dag 0 (liggend binnen een tijdsbestek van ± 2 dagen na de eerste infusie van rituximab), gevolgd door een enkele dosis 23-valent ongeconjugeerd vaccin (Pneumovax, PPV23) in maand 5 (M5)
- Arm B (innovatieve vaccinstrategie 1): prime-boost-strategie waarbij 2 doses PCV13 op dag 0 en 2 doses PCV13 op dag 7 worden gecombineerd, gevolgd door een enkele dosis PPV23 op M5
- Arm C (innovatieve vaccinstrategie 2): prime-boost-strategie waarbij 4 doses PCV13 op dag 0 worden gecombineerd, gevolgd door een enkele dosis PPV23 op M5
Alle deelnemers krijgen rituximab in een dosis van 375 mg/m2/week gedurende 4 opeenvolgende weken, op dag 0 ± 2 dagen, dag 7 ± 2 dagen, dag 14 ± 2 dagen en dag 21 ± 2 dagen, als inductietherapie van vasculitisopflakkering, gevolgd door een infusie van 500 mg rituximab elke 6 maanden als onderhoudstherapie, d.w.z. op maand 6, maand 12 en maand 18 (Stone, NEJM, 2010, Jones, NEJM, 2010; Guillevin, NEJM, 2014), zoals aanbevolen.
Dag 0 wordt gedefinieerd als de eerste vaccininjectie (binnen ± 2 dagen na de eerste infusie van rituximab).
PCV13-vaccininjecties zullen worden uitgevoerd op dag 0 en op dag 7 ± 1 dag in arm B. PPV23-injecties zullen worden uitgevoerd op M5 ± 7 dagen in alle armen.
Analyse van de immuunresponsen zal worden uitgevoerd in een gecentraliseerd laboratorium dat geblindeerd is voor de onderzoeksarm, door middel van ELISA op dag 0 (pre-vaccinatiemonster), M1, M5, M6, M12 en M18 voor de 12 serotypen die gemeenschappelijk zijn voor zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde vaccins , door OPA op dag 0, M6, M12 en M18 voor de 12 serotypen die voorkomen in zowel geconjugeerde als niet-geconjugeerde vaccins, en door ELISA op dag 0 en M6 voor de 3 specifieke serotypen van PPV23.
Veiligheidsmonitoring Relevante ongewenste voorvallen die verband houden met vaccinatie zullen gedurende de hele studie continu worden gecontroleerd en er zijn regels voor het pauzeren gespecificeerd in het protocol die een ad-hoc iDSMB-vergadering in gang zetten in geval van veiligheidsproblemen
Aantal deelnemende centra
Aan dit multicenter onderzoek zal worden deelgenomen door het netwerk van de Franse Vasculitis Study Group (FVSG), dat meer dan 100 klinische afdelingen omvat die betrokken zijn bij de behandeling van ANCA-geassocieerde vasculitis.
Zoals eerdere proeven uitgevoerd door de FVSG over dit onderwerp, zullen ongeveer 50 centra deelnemen aan het PNEUMOVAS-onderzoek.
Randomisatie Deelnemers die aan alle geschiktheidscriteria voor het onderzoek voldoen, worden ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 tussen de drie verschillende parallelle armen.
Randomisatie zal worden gestratificeerd op: persoonlijke voorgeschiedenis van PPV23-injectie en leeftijd (≥ 65 of < 65 jaar).
Verblindingsmethoden en -voorzieningen ingevoerd om verblinding in stand te houden
Proefdeelnemers en locatiepersoneel zijn niet blind voor de vaccinarm. Het centrale laboratorium dat de immunogeniciteitsbeoordeling uitvoert (ELISA en OPA) zal worden geblindeerd voor de proefarm om meetafwijking te beperken.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Paris
-
Paris, Paris, Frankrijk, 75014
- Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Deelnemers met een diagnose van ANCA-geassocieerde vasculitis, hetzij granulomatose met polyangiitis (GPA, Wegener) of microscopische polyangiitis (MPA), volgens de ACR 1990-criteria en/of herziene definities van de Chapel Hill Consensus Conference en/of het algoritme van het European Medical Agency
- Deelnemers (mannen en vrouwen) van 18 jaar of ouder
- Deelnemers in de vruchtbare leeftijd die gedurende de hele studie betrouwbare anticonceptie hebben, zoals een vastgesteld gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); barrièremethoden: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil; mannelijke partnersterilisatie (de gesteriliseerde partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp); chirurgische sterilisatie (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, afbinden van de eileiders) of echte onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon) voorafgaand aan inschrijving bij D0
- Deelnemers met een nieuw gediagnosticeerde ziekte op het moment van opname of met een terugval van de ziekte. Voor recidiverende patiënten zal onderhoudstherapie met een stabiele dosis gedurende de laatste 3 maanden worden toegelaten: dosis prednison ≤10 mg/dag, dosis azathioprine ≤3 mg/kg/dag, dosis methotrexaat ≤25 mg/week of dosis mycofenolaatmofetil ≤3 g/j
- Deelnemers met een actieve ziekte gedefinieerd als een BVAS ≥ 3
- Deelnemers waren van plan om rituximab als inductietherapie te krijgen volgens het aanbevolen regime (d.w.z. 375 mg/m2/week gedurende 4 opeenvolgende weken)
- Deelnemers kunnen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Deelnemers die onder het socialezekerheidsstelsel of gelijkwaardig vallen
Uitsluitingscriteria:
- Deelnemers met eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss) of andere vasculitis
- Deelnemers met acute infecties of chronisch actieve infecties bij inclusiebezoek.
- Gedocumenteerd positief serologisch resultaat voor HIV, HBV (Ag Hbs), HCV bij opname.
- Deelnemers met een ziekte geassocieerd met verminderde immuunrespons (splenectomie, hematopoëtische stamceltransplantatie, primaire immuundeficiëntie zoals gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie, kanker in de afgelopen 5 jaar, drepanocytose),
- Deelnemers behandeld met rituximab in de afgelopen 12 maanden,
- Deelnemers die in de afgelopen 3 maanden vóór inschrijving bloed, bloedproducten en/of plasmaderivaten hebben gekregen, waaronder parenterale immunoglobulinepreparaten.
- Deelnemers die in de afgelopen 3 maanden zijn behandeld met nieuwe andere immunosuppressieve of immunomodulerende middelen (waaronder cyclofosfamide, anti-TNF-alfa, intraveneuze immunoglobulinen, abatacept),
- Deelnemers behandeld met prednisondosis> 10 mg / dag gedurende meer dan 21 dagen vóór opname,
- Deelnemers met vaccinatie met een geconjugeerd antipneumokokkenvaccin op elk moment,
- Deelnemers met vaccinatie met PPV23 in de afgelopen 3 jaar,
- . Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving een ander vaccin hebben gekregen of die van plan zijn om binnen de eerste 6 maanden van het onderzoek een vaccin te krijgen (behalve jaarlijkse griepvaccinatie en hepatitis B-virusvaccinatie die zijn toegestaan voor en na elk vaccinatiebezoek van de studie en vervolgens toegestaan op elk moment tijdens de follow-up van de studie).
- Zwangere vrouwen en borstvoeding,
- Deelnemers met een contra-indicatie om rituximab te gebruiken,
- Deelnemers met een contra-indicatie voor intramusculaire injecties (hemofilie, anticoagulantia (behalve indien subcutaan), trombocytopenie < 50 000/mm3).
- Deelnemers met overgevoeligheid voor eerdere vaccinatie
- Deelnemers met een overgevoeligheid voor aluminiumfosfaat, fenol of eiwit CRM197 eiwit van Corynebacterium difterie.
- Deelnemers die deelnamen aan een ander therapeutisch onderzoek in de maand voorafgaand aan D0. Deelname aan een observationeel onderzoek is toegestaan.
- Deelnemers onder wettelijke curatele of arbeidsongeschiktheid
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Prime-boost-strategie
een enkele dosis 13-valent pneumokokkenconjugaatvaccin (Prevenar, PCV13) op dag 0 (liggend binnen een tijdsbestek van ± 2 dagen na de eerste infusie van rituximab), gevolgd door een enkele dosis 23-valent niet-geconjugeerd vaccin (Pneumovax, PPV23 ) in maand 5 (M5)
|
één dosis PCV13 bij D0 (arm A) of twee dubbele doses bij D0 en D7 (arm B) of één viervoudige dosis bij D0 (arm C)
Andere namen:
één dosis PPV23 op M5
Andere namen:
375 mg/m2/week gedurende 4 opeenvolgende weken, op Dag 0 ± 2 dagen, Dag 7 ± 2 dagen, Dag 14 ± 2 dagen en Dag 21 ± 2 dagen, als inductietherapie van opflakkering van vasculitis, gevolgd door 500 mg rituximab infusie elke 6 maanden als onderhoudstherapie, d.w.z. op maand 6, maand 12 en maand 18
|
|
Experimenteel: Innovatieve vaccinstrategie 1
2 doses PCV13 op dag 0 en 2 doses PCV13 op dag 7, gevolgd door een enkele dosis PPV23 op M5
|
één dosis PCV13 bij D0 (arm A) of twee dubbele doses bij D0 en D7 (arm B) of één viervoudige dosis bij D0 (arm C)
Andere namen:
één dosis PPV23 op M5
Andere namen:
375 mg/m2/week gedurende 4 opeenvolgende weken, op Dag 0 ± 2 dagen, Dag 7 ± 2 dagen, Dag 14 ± 2 dagen en Dag 21 ± 2 dagen, als inductietherapie van opflakkering van vasculitis, gevolgd door 500 mg rituximab infusie elke 6 maanden als onderhoudstherapie, d.w.z. op maand 6, maand 12 en maand 18
|
|
Experimenteel: Innovatieve vaccinstrategie 2
4 doses PCV13 op dag 0, gevolgd door een enkele dosis PPV23 op M5
|
één dosis PCV13 bij D0 (arm A) of twee dubbele doses bij D0 en D7 (arm B) of één viervoudige dosis bij D0 (arm C)
Andere namen:
één dosis PPV23 op M5
Andere namen:
375 mg/m2/week gedurende 4 opeenvolgende weken, op Dag 0 ± 2 dagen, Dag 7 ± 2 dagen, Dag 14 ± 2 dagen en Dag 21 ± 2 dagen, als inductietherapie van opflakkering van vasculitis, gevolgd door 500 mg rituximab infusie elke 6 maanden als onderhoudstherapie, d.w.z. op maand 6, maand 12 en maand 18
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immunogeniciteit
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Immuunrespons op M6 tegen 12 pneumokokkenserotypen, volgens vier geordende responscategorieën: positieve respons op 0-3, 4-6, 7-9 of 10-12 serotypen die voorkomen bij de PCV13- en PPV23-vaccins.
Dit eindpunt zal worden geanalyseerd als het aantal en de proportie deelnemers in elk van de vier responscategorieën met behulp van een proportioneel odds-model
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Lokale en/of systemische reacties 7 dagen na elke vaccinatie
Tijdsspanne: 18 maanden
|
aandeel deelnemers met een evenement; aantal, aard, graad en tijdstip van optreden.
|
18 maanden
|
|
Elke bijwerking tijdens de proef die verband houdt met of mogelijk verband houdt met vaccinimmunisatie
Tijdsspanne: 18 maanden
|
aandeel deelnemers met een evenement; aantal, aard, graad en tijdstip van optreden.
|
18 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Elke bijwerking tijdens de proef had betrekking op immunisatie met het vaccin en leidde tot stopzetting van het immunisatieregime
Tijdsspanne: 18 maanden
|
aandeel deelnemers met een evenement; aantal, aard, graad en tijdstip van voorkomen;
|
18 maanden
|
|
Elke ernstige bijwerking tijdens het onderzoek, ongeacht de relatie met vaccinimmunisatie
Tijdsspanne: 18 maanden
|
verhouding, aantal, aard, graad en tijdstip van optreden
|
18 maanden
|
|
Percentage patiënten met opflakkering van vasculitis volgens EULAR-criteria tijdens de onderzoeksperiode en tijd tot terugval van de ziekte.
Tijdsspanne: 18 maanden
|
18 maanden
|
|
|
Titer van specifiek IgG tegen de 12 serotypen die voorkomen in zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde vaccins (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F en 23F) gemeten door OPA op Dag 0 en M6
Tijdsspanne: 6 maanden
|
6 maanden
|
|
|
Titer van specifiek IgG tegen de 3 specifieke serotypen van PPV23 (10A, 12F en 15B) op Dag 0 en M6
Tijdsspanne: 6 maanden
|
6 maanden
|
|
|
Titer van specifiek IgG tegen de 12 serotypen die voorkomen in zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde vaccins (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F en 23F) gemeten door ELISA bij M1 en M5
Tijdsspanne: 5 maanden
|
5 maanden
|
|
|
Titer van specifiek IgG tegen de 12 serotypen die voorkomen in zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde vaccins (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F en 23F) gemeten door ELISA op M12 en M18
Tijdsspanne: 18 maanden
|
18 maanden
|
|
|
Titer van specifiek IgG tegen de 12 serotypen die voorkomen in zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde vaccins (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19 A, 19F en 23F) gemeten door OPA op M12 en M18
Tijdsspanne: 18 maanden
|
18 maanden
|
|
|
Frequentie van optreden van invasieve pneumokokkeninfecties in de verschillende vaccinstrategieën
Tijdsspanne: 18 maanden
|
18 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Benjamin TERRIER, MD, PhD, Pôle de Médecine Interne, Centre de référence " Maladies systémiques et autoimmunes rares, en particulier Vascularites nécrosantes et Sclérodermies systémiques " Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Studie stoel: Fréderic BATTEUX, PhD, Laboratoire d'Immunologie Plateforme d'immunomonitoring vaccinal Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Hoofdonderzoeker: Odile LAUNAY, MD, PhD, Centre d'Investigation Clinique Cochin Pasteur Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
- Hoofdonderzoeker: Matthieu GROH, MD, Hôpital Foch
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- doi:10.1136/ard.2010.137778
- doi:10.1136/ard.2008.088302
- Nazi I, Kelton JG, Larche M, Snider DP, Heddle NM, Crowther MA, Cook RJ, Tinmouth AT, Mangel J, Arnold DM. The effect of rituximab on vaccine responses in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013 Sep 12;122(11):1946-53. doi: 10.1182/blood-2013-04-494096. Epub 2013 Jul 12.
- doi:10.1016/j.vaccine.2011.04.132
- McGregor JG, Negrete-Lopez R, Poulton CJ, Kidd JM, Katsanos SL, Goetz L, Hu Y, Nachman PH, Falk RJ, Hogan SL. Adverse events and infectious burden, microbes and temporal outline from immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with native renal function. Nephrol Dial Transplant. 2015 Apr;30 Suppl 1(Suppl 1):i171-81. doi: 10.1093/ndt/gfv045.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Vaatziekten
- Hart-en vaatziekten
- Auto-immuunziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Huidziektes
- Huidziekten, vasculair
- Vasculitis
- Systemische vasculitis
- Huid- en bindweefselaandoeningen
- Anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichaam-geassocieerde vasculitis
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Antilichamen, monoklonaal, van murine afgeleid
- Biologische producten
- Complexe mengsels
- Streptokokkenvaccins
- Bacteriële vaccins
- Vaccins
- Vaccins, gecombineerd
- Zevenwaardig pneumokokkenconjugaatvaccin
- Rituximab
- Pneumokokkenvaccins
Andere studie-ID-nummers
- P150964
- 2016-002888-33 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .