Trametinib en association avec le paclitaxel dans le traitement du cancer anaplasique de la thyroïde

Critère d'intégration:

• Diagnostic pathologiquement (histologiquement ou cytologiquement) prouvé de cancer anaplasique de la thyroïde (un diagnostic noté comme étant compatible avec le cancer anaplasique de la thyroïde est acceptable).
• Maladie métastatique ou maladie loco-régionale considérée comme non résécable pour la guérison.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance ECOG ≤2 (ou Karnofsky ≥60)
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Pas de neuropathie de grade CTCAE v4 > 2

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x10^9/L
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • Plaquettes ≥100x10^9/L
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert, auquel cas bilirubine totale ≤ 3 x la LSN institutionnelle)
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle (≤ 5 x LSN institutionnelle en cas de métastase hépatique)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ≥ 50 mL/min
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par ECHO ou MUGA
• Test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours suivant l'enregistrement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) :

  • Antécédents d'OVR ou de CSR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à la CSR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire)
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque élevé d'OVR ou de CSR, comme la preuve d'un nouveau creusement du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire> 21 mm Hg

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • FEVG<LLN
  • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB ≥480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant l'inscription sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Métastases cardiaques connues
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC, qui seront autorisées) Les patients séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné sont inéligible en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le trametinib. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Toute affection susceptible d'altérer la capacité d'absorption des médicaments oraux/produits expérimentaux, y compris : les interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris, mais sans s'y limiter, la résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle ; ulcère peptique actif; et syndrome de malabsorption
• Toute intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant l'inscription.
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux taxanes et aux médicaments chimiquement liés au trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit. Les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba , déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)