Trametinib in Kombination mit Paclitaxel bei der Behandlung von anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologisch (histologisch oder zytologisch) gesicherte Diagnose eines anaplastischen Schilddrüsenkrebses (eine Diagnose, die mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs übereinstimmend festgestellt wird, ist akzeptabel).
• Metastasierende Erkrankung oder lokal-regionale Erkrankung, die als nicht resektabel zur Heilung angesehen wird.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm genau gemessen werden kann mit konventionellen Techniken oder als ≥10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (oder Karnofsky ≥60)
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Keine CTCAE-v4-Grad >2-Neuropathie

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x10^9/L
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Blutplättchen ≥100x10^9/L
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit, in diesem Fall Gesamtbilirubin ≤ 3 x institutionelle ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-facher institutioneller ULN (≤ 5-facher institutioneller ULN bei Lebermetastasen)
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch ECHO oder MUGA
• Negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung bei Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis

• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

  • RVO oder CSR in der Anamnese oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie)
  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als hoher Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen neuer Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mm Hg

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • LVEF<LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB ≥480 ms
  • Anamnese oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Einschreibung sind förderfähig)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist) HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Trametinib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit zur Aufnahme von oralen Medikamenten/Prüfprodukten beeinträchtigen kann, einschließlich: vorheriger chirurgischer Eingriffe, die die Aufnahme beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf größere Resektion des Magens oder Dünndarms; aktive Ulkuskrankheit; und Malabsorptionssyndrom
• Jede größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Taxanen und Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments. Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; Die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden. Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht erlaubt, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da die Zusammensetzung, PK und der Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Gingko biloba). , Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)