Essai sur IW-1973, un stimulateur de guanylate cyclase soluble (sGC) chez des patients atteints de diabète de type 2 stable et d'hypertension

Expérimental: IW-1973 QD/QD

Les jours 1 à 14 : IW-1973 40 mg pris une fois par jour (QD) le matin (AM) et placebo pris QD le soir (PM).

Médicament: IW-1973

Comprimé oral

Médicament: Placebo

Comprimé oral

Expérimental: IW-1973 BID (deux fois par jour)/QD

Les jours 1 à 7 : IW-1973 20 mg pris le matin et IW-1973 20 mg pris le soir. Aux jours 8 à 14 : IW-1973 40 mg pris une fois par jour le matin et un placebo pris une fois par jour le soir.

Médicament: IW-1973

Comprimé oral

Médicament: Placebo

Comprimé oral

Comparateur placebo: Placebo

Les jours 1 à 14 : Placebo pris le matin et le soir.

Médicament: Placebo

Comprimé oral

Changement de la ligne de base de l'étude au fil du temps dans la tension artérielle systolique en décubitus dorsal

Changement de la ligne de base de l'étude au fil du temps dans la tension artérielle diastolique en décubitus dorsal

Changement de la ligne de base de l'étude au fil du temps dans le pouls en décubitus dorsal

Pourcentage de participants dont la tension artérielle en décubitus post-dose est inférieure à 130/80 mmHg au fil du temps

Tension artérielle systolique orthostatique au fil du temps

Une mesure orthostatique est obtenue en soustrayant la mesure couchée de la mesure debout.

Tension artérielle diastolique orthostatique au fil du temps

Une mesure orthostatique est obtenue en soustrayant la mesure couchée de la mesure debout.

Pouls orthostatique dans le temps

Une mesure orthostatique est obtenue en soustrayant la mesure couchée de la mesure debout.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) Moyennes sur 24 heures de la pression artérielle systolique

La moyenne sur 24 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles de 24 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne sur 24 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes diurnes (12 heures) de la pression artérielle systolique

La moyenne diurne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles diurnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne diurne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes nocturnes (12 heures) de la pression artérielle systolique

La moyenne nocturne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles nocturnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne nocturne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement de la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans les moyennes MAPA sur 4 heures de la pression artérielle systolique

La post-dose est la moyenne des évaluations sur des intervalles de 4 heures à partir de l'heure de l'administration ce jour-là. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne correspondante sur 4 heures au jour -1.

Changement de la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes sur 24 heures de la pression artérielle moyenne

La moyenne sur 24 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles de 24 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne sur 24 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes diurnes (12 heures) de la pression artérielle moyenne

La moyenne diurne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles diurnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne diurne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes nocturnes (12 heures) de la pression artérielle moyenne

La moyenne nocturne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles nocturnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne nocturne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans les moyennes MAPA sur 4 heures de la pression artérielle moyenne

La post-dose est la moyenne des évaluations sur des intervalles de 4 heures à partir de l'heure de l'administration ce jour-là. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne correspondante sur 4 heures au jour -1.

Changement de la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes sur 24 heures de la pression artérielle diastolique

La moyenne sur 24 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles de 24 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne sur 24 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes diurnes (12 heures) de la pression artérielle diastolique

La moyenne diurne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles diurnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne diurne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans la MAPA Moyennes nocturnes (12 heures) de la pression artérielle diastolique

La moyenne nocturne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles nocturnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne nocturne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base appariée dans le temps au fil du temps dans les moyennes MAPA sur 4 heures de la pression artérielle diastolique

La post-dose est la moyenne des évaluations sur des intervalles de 4 heures à partir de l'heure de l'administration ce jour-là. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne correspondante sur 4 heures au jour -1.

Changement de la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans MAPA Moyennes de pouls sur 24 heures

La moyenne sur 24 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles de 24 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne sur 24 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans MAPA Moyennes diurnes (12 heures) du pouls

La moyenne diurne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles diurnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne diurne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement de la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans MAPA Moyennes de pouls nocturnes (12 heures)

La moyenne nocturne sur 12 heures est la moyenne des évaluations MAPA sur des intervalles nocturnes de 12 heures à partir du moment de l'administration. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne nocturne de 12 heures pendant le jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base assortie dans le temps au fil du temps dans MAPA Moyennes de pouls sur 4 heures

La post-dose est la moyenne des évaluations sur des intervalles de 4 heures à partir de l'heure de l'administration ce jour-là. La ligne de base assortie dans le temps est la moyenne correspondante sur 4 heures au jour -1.

Changement par rapport à la ligne de base de l'indice d'hyperémie réactive (RHI) au jour 13

Le RHI est une mesure de l'étendue de la dilatation des vaisseaux et de l'augmentation du débit sanguin vasculaire après une période prédéfinie d'interruption du débit. Le RHI est déterminé comme le rapport de l'amplitude de tonométrie artérielle périphérique post-à pré-occlusion du bras testé (occlus), divisé par le rapport post-à pré-occlusion du bras témoin. Les valeurs RHI> 1,67 indiquent une fonction endothéliale normale, tandis que les valeurs ≤ 1,67 indiquent un dysfonctionnement endothélial.

Réactivité plaquettaire après la ligne de base aux jours 8 et 14 : dosage des unités de réaction P2Y12 (PRU)

Réactivité plaquettaire, telle que mesurée par le test VerifyNow PRU, et présentée en nombre de participants avec < 180 PRU ou ≥ 180 PRU après le départ (jours 8 et 14), par catégorie de départ.

Le test VerifyNow PRU mesure les effets sur l'activation plaquettaire causés par l'inhibition du récepteur plaquettaire, P2Y12. Ce récepteur est activé par l'adénosine 5'-diphosphate (ADP) dans la cascade conduisant à l'agrégation plaquettaire, mais peut être bloqué par des médicaments inhibiteurs de P2Y12, tels que le clopidogrel. Le blocage de ce récepteur diminue l'activation plaquettaire et la capacité des plaquettes à se lier au fibrinogène. Les valeurs du test VerifyNow PRU < 180 unités indiquent une altération de l'agrégation plaquettaire.

Réactivité plaquettaire après la ligne de base aux jours 8 et 14 : dosage des unités de réaction à l'aspirine (ARU)

Réactivité plaquettaire, telle que mesurée par le test VerifyNow ARU, et présentée en nombre de participants avec ≤ 549 ARU ou > 549 ARU après la ligne de base (jours 8 et 14), par catégorie de ligne de base.

L'aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase 1, qui convertit l'acide arachidonique en thromboxane A2, qui à son tour est impliqué dans l'activation du récepteur de la glycoprotéine (GP)IIb/IIIa nécessaire pour initier l'agrégation plaquettaire. L'altération de l'agrégation plaquettaire de type aspirine est définie pour le test d'aspirine VerifyNow comme des valeurs ≤ 549 ARU.

Changement par rapport à la ligne de base de l'étude au fil du temps dans les évaluations de la fonction plaquettaire : test PRU

Le test VerifyNow PRU mesure les effets sur l'activation plaquettaire causés par l'inhibition du récepteur plaquettaire, P2Y12. Ce récepteur est activé par l'adénosine 5'-diphosphate (ADP) dans la cascade conduisant à l'agrégation plaquettaire, mais peut être bloqué par des médicaments inhibiteurs de P2Y12, tels que le clopidogrel. Le blocage de ce récepteur diminue l'activation plaquettaire et la capacité des plaquettes à se lier au fibrinogène. Les valeurs de test VerifyNow PRU <180 PRU indiquent une altération de l'agrégation plaquettaire.

Changement par rapport à la ligne de base de l'étude au fil du temps dans les évaluations de la fonction plaquettaire : test ARU

L'aspirine inhibe de manière irréversible la cyclooxygénase 1, qui convertit l'acide arachidonique en thromboxane A2, qui à son tour est impliqué dans l'activation du récepteur GPIIb IIIa nécessaire pour initier l'agrégation plaquettaire. L'altération de l'agrégation plaquettaire de type aspirine est définie pour le test d'aspirine VerifyNow comme des valeurs ≤ 549 ARU.

Changement en pourcentage par rapport à la ligne de base de l'étude au fil du temps dans HOMA-IR chez les participants sans utilisation concomitante d'insuline

Des échantillons de sang ont été prélevés pour les niveaux de glucose et d'insuline à jeun. À partir de ces résultats, la résistance à l'insuline a ensuite été estimée à l'aide de la méthode d'évaluation du modèle d'homéostasie mise à jour pour l'algorithme informatique de la résistance à l'insuline (HOMA-IR). Un HOMA-IR plus élevé indique un degré plus élevé de résistance à l'insuline. Généralement, un seuil de HOMA-IR pour identifier les personnes présentant une résistance à l'insuline est de 2,5.

IW-1973 Pharmacocinétique : aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps pendant un intervalle de dosage (AUCtau) aux jours 1 et 7

Équivalent à l'AUC du temps 0 à la dernière concentration mesurable (AUClast), avec le temps de la dernière concentration mesurable (Tlast) = 12 heures pour le dosage BID et Tlast = 24 heures pour le dosage QD.

IW-1973 Pharmacocinétique : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) aux jours 1 et 7

IW-1973 Pharmacocinétique : Délai jusqu'à la Cmax aux jours 1 et 7

IW-1973 Pharmacocinétique : Concentrations plasmatiques minimales à la fin de l'intervalle posologique (Ctrough) aux jours 1, 2, 6, 7

IW-1973 Pharmacocinétique : Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique du temps zéro à la dernière concentration plasmatique mesurable (AUClast) aux jours 8 et 14

IW-1973 Pharmacocinétique : ASCtau au jour 14

IW-1973 Pharmacocinétique : Tmax aux jours 8 et 14

IW-1973 Pharmacocinétique : Cmax aux jours 8 et 14

IW-1973 Pharmacocinétique : Cmin aux jours 13 et 14

IW-1973 Pharmacocinétique : clairance corporelle totale apparente (CL/F) au jour 14

IW-1973 Pharmacocinétique : volume apparent de distribution pendant la phase terminale (Vz/F) au jour 14

IW-1973 Pharmacocinétique : Demi-vie apparente de la phase d'élimination terminale (t1/2)

Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (EIAT), des événements indésirables graves (EIG) et des abandons en raison d'EIAT

Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable, qui ne doit pas nécessairement avoir un lien de causalité avec le traitement à l'étude. Un EIG est défini comme tout EI survenant à n'importe quelle dose et entraînant l'un des résultats suivants : décès ; mettant la vie en danger; hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante ; invalidité/incapacité persistante ou importante; anomalie congénitale/malformation congénitale ; événements médicaux importants. Les EIAT sont définis comme les EI qui ont commencé ou se sont aggravés après le début de l'administration du médicament à l'étude. Les EI d'intérêt clinique (AECI) comprenaient ceux liés aux saignements et à l'hypotension. Étudier la causalité du médicament telle qu'évaluée par l'investigateur qui a été aveuglé pour étudier l'attribution du médicament.

Nombre de participants avec des résultats de tests de laboratoire cliniquement significatifs après l'inclusion

Nombre de participants présentant des changements notables dans les valeurs de pression artérielle et de fréquence cardiaque après le départ

Pression artérielle systolique en décubitus dorsal : ≥ 180 mmHg et augmentation (↑) par rapport à la ligne de base (LB) ≥ 30 mmHg ; ≤ 90 mmHg et diminution (↓) à partir de BL ≥ 30 mmHg.

Pression artérielle diastolique en décubitus dorsal (SDBP) : ≥ 105 mmHg et ↑ à partir de BL ≥ 20 mmHg ; ≤ 50 mmHg et ↓ à partir de BL ≥ 20 mmHg.

Fréquence cardiaque en décubitus dorsal (SHR) : ≥ 110 bpm et ↑ à partir de BL ≥ 20 bpm ; ≤ 50 bpm et ↓ à partir de BL ≥ 20 bpm.

Pression artérielle systolique debout (StSBP) : ≥ 180 mmHg et augmentation (↑) par rapport à la ligne de base (BL) ≥ 30 mmHg ; ≤ 90 mmHg et diminution (↓) à partir de BL ≥ 30 mmHg.

Tension artérielle diastolique debout (StDBP) : ≥ 105 mmHg et ↑ à partir de BL ≥ 20 mmHg ; ≤ 50 mmHg et ↓ à partir de BL ≥ 20 mmHg.

Fréquence cardiaque debout (StHR) : ≥ 110 bpm et ↑ à partir de BL ≥ 20 bpm ; ≤ 50 bpm et ↓ à partir de BL ≥ 20 bpm.

Pression artérielle systolique orthostatique (PAS) : ↓ > 20 mmHg du décubitus dorsal à la position debout.

Pression artérielle diastolique orthostatique (PAD) : ↓ > 15 mmHg du décubitus dorsal à la position debout.

FC orthostatique : ↓ > 30 bpm de la position couchée à la position debout.

Nombre de participants présentant des résultats d'examen physique post-randomisation cliniquement significatifs

Les examens physiques comprenaient l'examen et l'évaluation des éléments suivants : apparence générale, ganglions lymphatiques, peau, système cardiovasculaire, tête, yeux, oreilles, nez et gorge, système nerveux central, système respiratoire, cou, système nerveux périphérique, abdomen/foie/rate , système musculo-squelettique.

Nombre de participants avec des résultats d'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations cliniquement significatifs après le départ

Changement de la ligne de base de l'étude au fil du temps dans le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR)