Badanie IW-1973, stymulator rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) u pacjentów ze stabilną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem

Eksperymentalny: IW-1973 QD/QD

W dniach 1-14: IW-1973 40 mg przyjmowane raz dziennie (QD) rano (AM) i placebo przyjmowane QD wieczorem (PM).

Lek: IW-1973

Tabletka doustna

Lek: Placebo

Tabletka doustna

Eksperymentalny: IW-1973 BID (dwa razy dziennie)/QD

W dniach 1-7: IW-1973 20 mg przyjmowane rano i IW-1973 20 mg przyjmowane wieczorem. W dniach 8-14: IW-1973 40 mg przyjmowane QD rano i placebo przyjmowane QD wieczorem.

Lek: IW-1973

Tabletka doustna

Lek: Placebo

Tabletka doustna

Komparator placebo: Placebo

W dniach 1-14: Placebo przyjmowane rano i wieczorem.

Lek: Placebo

Tabletka doustna

Zmiana w czasie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej w czasie od punktu początkowego badania

Zmiana w czasie od punktu początkowego badania rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej

Zmiana w czasie od punktu początkowego badania w teście na plecach

Odsetek uczestników z ciśnieniem krwi w pozycji leżącej po podaniu dawki poniżej 130/80 mmHg w czasie

Ortostatyczne skurczowe ciśnienie krwi w czasie

Pomiar ortostatyczny uzyskuje się przez odjęcie pomiaru w pozycji leżącej od pomiaru w pozycji stojącej.

Ortostatyczne rozkurczowe ciśnienie krwi w czasie

Pomiar ortostatyczny uzyskuje się przez odjęcie pomiaru w pozycji leżącej od pomiaru w pozycji stojącej.

Puls ortostatyczny w czasie

Pomiar ortostatyczny uzyskuje się przez odjęcie pomiaru w pozycji leżącej od pomiaru w pozycji stojącej.

Zmiana w czasie względem dopasowanej czasowo linii bazowej w ambulatoryjnym monitorowaniu ciśnienia krwi (ABPM) 24-godzinne średnie skurczowego ciśnienia krwi

Średnia 24-godzinna to średnia z ocen ABPM w odstępach 24-godzinnych od czasu dawkowania. Linia bazowa dopasowana czasowo to średnia z 24 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w dziennych (12-godzinnych) średnich ABPM skurczowego ciśnienia krwi

Średnia 12-godzinna w ciągu dnia jest średnią ocen ABPM w ciągu 12-godzinnych odstępów w ciągu dnia od momentu podania dawki. Dopasowana czasowo linia bazowa to dzienna średnia z 12 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej czasowo w nocnych średnich ABPM (12-godzinnych) skurczowego ciśnienia krwi

Nocna średnia 12-godzinna to średnia ocen ABPM w ciągu nocnych 12-godzinnych odstępów od czasu dawkowania. Dopasowana czasowo linia bazowa to nocna średnia z 12 godzin w ciągu dnia -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 4-godzinnych średnich skurczowego ciśnienia krwi

Post-dose to średnia ocen w odstępach 4-godzinnych od czasu podania dawki w tym dniu. Linia bazowa dopasowana czasowo to odpowiadająca jej średnia z 4 godzin w Dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 24-godzinne średnie średniego ciśnienia tętniczego

Średnia 24-godzinna to średnia z ocen ABPM w odstępach 24-godzinnych od czasu dawkowania. Linia bazowa dopasowana czasowo to średnia z 24 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM Średnie średnie ciśnienie tętnicze w ciągu dnia (12-godzinne)

Średnia 12-godzinna w ciągu dnia jest średnią ocen ABPM w ciągu 12-godzinnych odstępów w ciągu dnia od momentu podania dawki. Dopasowana czasowo linia bazowa to dzienna średnia z 12 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej czasowo w ABPM Nocne (12-godzinne) średnie średniego ciśnienia tętniczego

Nocna średnia 12-godzinna to średnia ocen ABPM w ciągu nocnych 12-godzinnych odstępów od czasu dawkowania. Dopasowana czasowo linia bazowa to nocna średnia z 12 godzin w ciągu dnia -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 4-godzinnych średnich średniego ciśnienia tętniczego

Post-dose to średnia ocen w odstępach 4-godzinnych od czasu podania dawki w tym dniu. Linia bazowa dopasowana czasowo to odpowiadająca jej średnia z 4 godzin w Dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 24-godzinnych średnich rozkurczowego ciśnienia krwi

Średnia 24-godzinna to średnia z ocen ABPM w odstępach 24-godzinnych od czasu dawkowania. Linia bazowa dopasowana czasowo to średnia z 24 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM Średnie rozkurczowe ciśnienie krwi w ciągu dnia (12-godzinne)

Średnia 12-godzinna w ciągu dnia jest średnią ocen ABPM w ciągu 12-godzinnych odstępów w ciągu dnia od momentu podania dawki. Dopasowana czasowo linia bazowa to dzienna średnia z 12 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej czasowo w nocnych (12-godzinnych) ABPM średnich rozkurczowego ciśnienia krwi

Nocna średnia 12-godzinna to średnia ocen ABPM w ciągu nocnych 12-godzinnych odstępów od czasu dawkowania. Dopasowana czasowo linia bazowa to nocna średnia z 12 godzin w ciągu dnia -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 4-godzinnych średnich rozkurczowego ciśnienia krwi

Post-dose to średnia ocen w odstępach 4-godzinnych od czasu podania dawki w tym dniu. Linia bazowa dopasowana czasowo to odpowiadająca jej średnia z 4 godzin w Dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM 24-godzinnych średnich tętna

Średnia 24-godzinna to średnia z ocen ABPM w odstępach 24-godzinnych od czasu dawkowania. Linia bazowa dopasowana czasowo to średnia z 24 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM Średnie tętna w ciągu dnia (12-godzinne)

Średnia 12-godzinna w ciągu dnia jest średnią ocen ABPM w ciągu 12-godzinnych odstępów w ciągu dnia od momentu podania dawki. Dopasowana czasowo linia bazowa to dzienna średnia z 12 godzin w dniu -1.

Zmiana w czasie od linii bazowej dopasowanej do czasu w ABPM Nocne (12-godzinne) średnie tętna

Nocna średnia 12-godzinna to średnia ocen ABPM w ciągu nocnych 12-godzinnych odstępów od czasu dawkowania. Dopasowana czasowo linia bazowa to nocna średnia z 12 godzin w ciągu dnia -1.

Zmiana od linii bazowej dopasowanej do czasu w czasie w ABPM 4-godzinnych średnich tętna

Post-dose to średnia ocen w odstępach 4-godzinnych od czasu podania dawki w tym dniu. Linia bazowa dopasowana czasowo to odpowiadająca jej średnia z 4 godzin w Dniu -1.

Zmiana od wartości początkowej wskaźnika przekrwienia reaktywnego (RHI) w dniu 13

RHI jest miarą stopnia rozszerzenia naczynia i zwiększenia przepływu krwi w naczyniach po wcześniej określonym okresie przerwy w przepływie. RHI określa się jako stosunek amplitudy tonometrii tętnic obwodowych po okresie poprzedzającym okluzję badanego (zamkniętego) ramienia, podzielony przez stosunek wartości po okresie przed okluzją ramienia kontrolnego. Wartości RHI >1,67 wskazują na prawidłową funkcję śródbłonka, podczas gdy wartości ≤1,67 wskazują na dysfunkcję śródbłonka.

Reaktywność płytek krwi po linii podstawowej w dniach 8 i 14: Test P2Y12 Reaction Units (PRU)

Reaktywność płytek krwi mierzona za pomocą testu VerifyNow PRU i przedstawiona jako liczba uczestników z < 180 PRU lub ≥ 180 PRU po wartości wyjściowej (dni 8 i 14), według kategorii wyjściowej.

Test VerifyNow PRU mierzy wpływ na aktywację płytek krwi spowodowany hamowaniem receptora płytek krwi, P2Y12. Receptor ten jest aktywowany przez adenozyno-5'-difosforan (ADP) w kaskadzie prowadzącej do agregacji płytek krwi, ale może być blokowany przez leki będące inhibitorami P2Y12, takie jak klopidogrel. Zablokowanie tego receptora zmniejsza aktywację płytek krwi i zdolność płytek krwi do wiązania się z fibrynogenem. Wartości testu VerifyNow PRU < 180 jednostek wskazują na upośledzenie agregacji płytek krwi.

Reaktywność płytek krwi po punkcie wyjściowym w dniach 8 i 14: Test jednostek reakcji na aspirynę (ARU)

Reaktywność płytek, mierzona za pomocą testu VerifyNow ARU i przedstawiona jako liczba uczestników z ≤ ​​549 ARU lub > 549 ARU po wartości początkowej (dni 8 i 14), według kategorii wyjściowej.

Aspiryna nieodwracalnie hamuje cyklooksygenazę 1, która przekształca kwas arachidonowy w tromboksan A2, który z kolei bierze udział w aktywacji receptora glikoproteinowego (GP)IIb/IIIa niezbędnego do inicjacji agregacji płytek krwi. Upośledzenie agregacji płytek typu aspiryny jest definiowane dla testu aspiryny VerifyNow jako wartości ≤ 549 ARU.

Zmiana w czasie od punktu początkowego badania w ocenie czynności płytek krwi: test PRU

Test VerifyNow PRU mierzy wpływ na aktywację płytek krwi spowodowany hamowaniem receptora płytek krwi, P2Y12. Receptor ten jest aktywowany przez adenozyno-5'-difosforan (ADP) w kaskadzie prowadzącej do agregacji płytek krwi, ale może być blokowany przez leki będące inhibitorami P2Y12, takie jak klopidogrel. Zablokowanie tego receptora zmniejsza aktywację płytek krwi i zdolność płytek krwi do wiązania się z fibrynogenem. Wartości testu VerifyNow PRU <180 PRU wskazują na upośledzenie agregacji płytek krwi.

Zmiana w czasie od punktu początkowego badania w ocenie czynności płytek krwi: test ARU

Aspiryna nieodwracalnie hamuje cyklooksygenazę 1, która przekształca kwas arachidonowy w tromboksan A2, który z kolei bierze udział w aktywacji receptora GPIIb IIIa, niezbędnego do zainicjowania agregacji płytek krwi. Upośledzenie agregacji płytek typu aspiryny jest definiowane dla testu aspiryny VerifyNow jako wartości ≤ 549 ARU.

Procentowa zmiana w czasie od punktu początkowego badania w badaniu HOMA-IR u uczestników bez jednoczesnego stosowania insuliny

Pobrano próbki krwi na poziom glukozy i insuliny na czczo. Na podstawie tych wyników oszacowano oporność na insulinę przy użyciu zaktualizowanego algorytmu komputerowego do oceny modelu homeostazy insulinooporności (HOMA-IR). Wyższy wskaźnik HOMA-IR wskazuje na wyższy stopień insulinooporności. Zazwyczaj punkt odcięcia HOMA-IR do identyfikacji osób z insulinoopornością wynosi 2,5.

IW-1973 Farmakokinetyka: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie w odstępie między dawkami (AUCtau) w dniach 1 i 7

Równoważne AUC od czasu 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUClast), z czasem ostatniego mierzalnego stężenia (Tlast)=12 godzin dla dawkowania BID i Tlast=24 godziny dla dawkowania QD.

IW-1973 Farmakokinetyka: maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) w dniach 1 i 7

IW-1973 Farmakokinetyka: Czas do Cmax w dniach 1 i 7

IW-1973 Farmakokinetyka: minimalne stężenia w osoczu pod koniec okresu między dawkami (Ctrough) w dniach 1, 2, 6, 7

IW-1973 Farmakokinetyka: pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie od czasu zerowego do ostatniego mierzalnego stężenia w osoczu (AUClast) w dniach 8 i 14

IW-1973 Farmakokinetyka: AUCtau w dniu 14

IW-1973 Farmakokinetyka: Tmax w dniach 8 i 14

IW-1973 Farmakokinetyka: Cmax w dniach 8 i 14

IW-1973 Farmakokinetyka: Ctrough w dniach 13 i 14

IW-1973 Farmakokinetyka: pozorny całkowity klirens z organizmu (CL/F) w dniu 14

IW-1973 Farmakokinetyka: pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) w dniu 14

IW-1973 Farmakokinetyka: okres półtrwania w fazie widocznej końcowej eliminacji (t1/2)

Liczba uczestników z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi (TEAE), poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE) i przerwaniem leczenia z powodu TEAE

Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne, które niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z badanym lekiem. SAE definiuje się jako każdy AE występujący przy dowolnej dawce, który powoduje którykolwiek z następujących skutków: śmierć; zagrażający życiu; hospitalizacja lub przedłużenie istniejącej hospitalizacji; trwała lub znacząca niepełnosprawność/niesprawność; wrodzona anomalia/wada wrodzona; ważne zdarzenia medyczne. TEAE definiuje się jako zdarzenia niepożądane, które rozpoczęły się lub nasiliły po rozpoczęciu podawania badanego leku. AE o znaczeniu klinicznym (AECI) obejmowały zdarzenia związane z krwawieniem i niedociśnieniem. Badany związek przyczynowy oceniany przez badacza, który był zaślepiony na przypisanie badanego leku.

Liczba uczestników z klinicznie znaczącymi wynikami badań laboratoryjnych po zakończeniu badania

Liczba uczestników z zauważalnymi zmianami wartości ciśnienia krwi i częstości akcji serca po zakończeniu badania

Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej (SSBP): ≥ 180 mmHg i wzrost (↑) od wartości wyjściowej (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg i spadek (↓) od BL ≥ 30 mmHg.

Rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej (SDBP): ≥ 105 mmHg i ↑ od BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg i ↓ od BL ≥ 20 mmHg.

Tętno w pozycji leżącej (SHR): ≥ 110 bpm i ↑ od BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 uderzeń na minutę i ↓ od BL ≥ 20 uderzeń na minutę.

Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji stojącej (StSBP): ≥ 180 mmHg i wzrost (↑) od wartości wyjściowej (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg i spadek (↓) od BL ≥ 30 mmHg.

Rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji stojącej (StDBP): ≥ 105 mmHg i ↑ od BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg i ↓ od BL ≥ 20 mmHg.

Tętno stojące (StHR): ≥ 110 bpm i ↑ od BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 uderzeń na minutę i ↓ od BL ≥ 20 uderzeń na minutę.

Ortostatyczne skurczowe ciśnienie krwi (SBP): ↓ > 20 mmHg od pozycji leżącej do stojącej.

Ortostatyczne rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP): ↓ > 15 mmHg od pozycji leżącej do stojącej.

Ortostatyczne tętno: ↓ > 30 uderzeń na minutę od pozycji leżącej do stojącej.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi wynikami badania fizykalnego po randomizacji

Badanie fizykalne obejmowało badanie i ocenę: ogólnego wyglądu, węzłów chłonnych, skóry, układu sercowo-naczyniowego, głowy, oczu, uszu, nosa i gardła, ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, szyi, obwodowego układu nerwowego, jamy brzusznej/wątroby/śledziony , układ mięśniowo-szkieletowy.

Liczba uczestników z klinicznie istotnymi wynikami 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) po rozpoczęciu badania

Zmiana szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) w czasie od punktu początkowego badania