Prova di IW-1973, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC) in pazienti con diabete di tipo 2 stabile e ipertensione

Sperimentale: IW-1973 QD/QD

Nei giorni 1-14: IW-1973 40 mg una volta al giorno (QD) al mattino (AM) e placebo assunto QD alla sera (PM).

Droga: IW-1973

Tavoletta orale

Droga: Placebo

Tavoletta orale

Sperimentale: IW-1973 BID (due volte al giorno)/QD

Nei giorni 1-7: IW-1973 20 mg assunti al mattino e IW-1973 20 mg assunti al pomeriggio. Nei giorni 8-14: IW-1973 40 mg assunto una volta al giorno al mattino e placebo assunto una volta al giorno al pomeriggio.

Droga: IW-1973

Tavoletta orale

Droga: Placebo

Tavoletta orale

Comparatore placebo: Placebo

Nei giorni 1-14: Placebo preso al mattino e al pomeriggio.

Droga: Placebo

Tavoletta orale

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nella pressione arteriosa sistolica supina

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nella pressione arteriosa diastolica in posizione supina

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nel polso supino

Percentuale di partecipanti con pressione arteriosa supina post-dose inferiore a 130/80 mmHg nel tempo

Pressione arteriosa sistolica ortostatica nel tempo

Una misura ortostatica si ottiene sottraendo la misura supina dalla misura in piedi.

Pressione arteriosa diastolica ortostatica nel tempo

Una misura ortostatica si ottiene sottraendo la misura supina dalla misura in piedi.

Impulso ortostatico nel tempo

Una misura ortostatica si ottiene sottraendo la misura supina dalla misura in piedi.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nel monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) Medie di 24 ore della pressione arteriosa sistolica

La media nelle 24 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli di 24 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media di 24 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie diurne (su 12 ore) della pressione arteriosa sistolica dell'ABPM

La media giornaliera di 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM negli intervalli diurni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media diurna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie notturne (su 12 ore) della pressione arteriosa sistolica.

La media notturna su 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli notturni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media notturna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie di 4 ore dell'ABPM della pressione arteriosa sistolica

Postdose è la media delle valutazioni su intervalli di 4 ore dal momento della somministrazione quel giorno. La linea di base con corrispondenza temporale è la corrispondente media di 4 ore nel giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie di 24 ore ABPM della pressione arteriosa media

La media nelle 24 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli di 24 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media di 24 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo in ambulatorio delle medie diurne (12 ore) della pressione arteriosa media

La media giornaliera di 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM negli intervalli diurni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media diurna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie notturne (su 12 ore) della pressione arteriosa media ABPM

La media notturna su 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli notturni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media notturna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie di 4 ore ABPM della pressione arteriosa media

Postdose è la media delle valutazioni su intervalli di 4 ore dal momento della somministrazione quel giorno. La linea di base con corrispondenza temporale è la corrispondente media di 4 ore nel giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie di 24 ore ABPM della pressione arteriosa diastolica

La media nelle 24 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli di 24 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media di 24 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie diurne (su 12 ore) della pressione arteriosa diastolica dell'ABPM

La media giornaliera di 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM negli intervalli diurni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media diurna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie notturne (su 12 ore) della pressione arteriosa diastolica nell'ABPM

La media notturna su 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli notturni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media notturna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto al basale in base al tempo nel tempo nelle medie di 4 ore della pressione arteriosa diastolica di ABPM

Postdose è la media delle valutazioni su intervalli di 4 ore dal momento della somministrazione quel giorno. La linea di base con corrispondenza temporale è la corrispondente media di 4 ore nel giorno -1.

Variazione rispetto alla linea di base con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie del polso ABPM nelle 24 ore

La media nelle 24 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli di 24 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media di 24 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto alla linea di base in base al tempo nel tempo nelle medie del polso ABPM diurne (su 12 ore).

La media giornaliera di 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM negli intervalli diurni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media diurna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto alla linea di base con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie del polso ABPM notturne (12 ore).

La media notturna su 12 ore è la media delle valutazioni dell'ABPM su intervalli notturni di 12 ore dal momento della somministrazione. La linea di base con corrispondenza temporale è la media notturna di 12 ore durante il giorno -1.

Variazione rispetto alla linea di base con corrispondenza temporale nel tempo nelle medie del polso ABPM su 4 ore

Postdose è la media delle valutazioni su intervalli di 4 ore dal momento della somministrazione quel giorno. La linea di base con corrispondenza temporale è la corrispondente media di 4 ore nel giorno -1.

Variazione rispetto al basale dell'indice di iperemia reattiva (RHI) il giorno 13

RHI è una misura dell'entità della dilatazione del vaso e dell'aumento del flusso sanguigno vascolare dopo un periodo prestabilito di interruzione del flusso. L'RHI è determinato come il rapporto tra l'ampiezza della tonometria arteriosa periferica post-occlusione e pre-occlusione del braccio testato (occluso), diviso per il rapporto post-pre-occlusione del braccio di controllo. Valori RHI >1,67 indicano una funzione endoteliale normale, mentre valori ≤1,67 indicano una disfunzione endoteliale.

Reattività piastrinica post-basale nei giorni 8 e 14: analisi delle unità di reazione P2Y12 (PRU)

Reattività piastrinica, misurata dal test VerifyNow PRU e presentata come numero di partecipanti con < 180 PRU o ≥ 180 PRU post-basale (giorni 8 e 14), per categoria al basale.

Il test VerifyNow PRU misura gli effetti sull'attivazione piastrinica causati dall'inibizione del recettore piastrinico, P2Y12. Questo recettore è attivato dall'adenosina 5'-difosfato (ADP) nella cascata che porta all'aggregazione piastrinica, ma può essere bloccato dai farmaci inibitori di P2Y12, come il clopidogrel. Il blocco di questo recettore diminuisce l'attivazione piastrinica e la capacità delle piastrine di legarsi al fibrinogeno. I valori del test VerifyNow PRU < 180 unità indicano una compromissione dell'aggregazione piastrinica.

Reattività piastrinica post-basale nei giorni 8 e 14: analisi delle unità di reazione dell'aspirina (ARU)

Reattività piastrinica, misurata dal test VerifyNow ARU e presentata come numero di partecipanti con ≤ 549 ARU o > 549 ARU post-basale (giorni 8 e 14), per categoria al basale.

L'aspirina inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi 1, che converte l'acido arachidonico in trombossano A2, che a sua volta è coinvolto nell'attivazione del recettore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa necessario per avviare l'aggregazione piastrinica. La compromissione dell'aggregazione piastrinica del tipo aspirina è definita per il test VerifyNow aspirin come valori ≤ 549 ARU.

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nelle valutazioni della funzione piastrinica: saggio PRU

Il test VerifyNow PRU misura gli effetti sull'attivazione piastrinica causati dall'inibizione del recettore piastrinico, P2Y12. Questo recettore è attivato dall'adenosina 5'-difosfato (ADP) nella cascata che porta all'aggregazione piastrinica, ma può essere bloccato dai farmaci inibitori di P2Y12, come il clopidogrel. Il blocco di questo recettore diminuisce l'attivazione piastrinica e la capacità delle piastrine di legarsi al fibrinogeno. I valori del test VerifyNow PRU <180 PRU indicano una compromissione dell'aggregazione piastrinica.

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nelle valutazioni della funzione piastrinica: dosaggio ARU

L'aspirina inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi 1, che converte l'acido arachidonico in trombossano A2, che a sua volta è coinvolto nell'attivazione del recettore GPIIb IIIa necessario per avviare l'aggregazione piastrinica. La compromissione dell'aggregazione piastrinica del tipo aspirina è definita per il test VerifyNow aspirin come valori ≤ 549 ARU.

Variazione percentuale rispetto al basale dello studio nel tempo in HOMA-IR nei partecipanti senza uso concomitante di insulina

Sono stati prelevati campioni di sangue per i livelli di glucosio e insulina a digiuno. Da questi risultati, l'insulino-resistenza è stata quindi stimata utilizzando l'algoritmo informatico HOMA-IR (metodo di valutazione del modello di omeostasi aggiornato per l'insulino-resistenza). Un HOMA-IR più alto indica un più alto grado di insulino-resistenza. Tipicamente un limite di HOMA-IR per identificare quelli con insulino-resistenza è 2,5.

IW-1973 Farmacocinetica: area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica durante un intervallo di somministrazione (AUCtau) nei giorni 1 e 7

Equivalente all'AUC dal tempo 0 all'ultima concentrazione misurabile (AUClast), con tempo dell'ultima concentrazione misurabile (Tlast)=12 ore per la somministrazione BID e Tlast=24 ore per la somministrazione QD.

IW-1973 Farmacocinetica: concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) nei giorni 1 e 7

Farmacocinetica IW-1973: tempo per raggiungere la Cmax nei giorni 1 e 7

IW-1973 Farmacocinetica: concentrazioni plasmatiche minime alla fine dell'intervallo di dosaggio (Ctrough) nei giorni 1, 2, 6, 7

IW-1973 Farmacocinetica: area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica dal tempo zero all'ultima concentrazione plasmatica misurabile (AUClast) nei giorni 8 e 14

IW-1973 Farmacocinetica: AUCtau il giorno 14

Farmacocinetica IW-1973: Tmax nei giorni 8 e 14

Farmacocinetica IW-1973: Cmax nei giorni 8 e 14

IW-1973 Farmacocinetica: Ctrough nei giorni 13 e 14

Farmacocinetica IW-1973: clearance corporea totale apparente (CL/F) al giorno 14

IW-1973 Farmacocinetica: volume apparente di distribuzione durante la fase terminale (Vz/F) il giorno 14

IW-1973 Farmacocinetica: emivita apparente della fase di eliminazione terminale (t1/2)

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi (SAE) e interruzioni dovute a TEAE

Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico sfavorevole, che non deve necessariamente avere una relazione causale con il trattamento in studio. Un SAE è definito come qualsiasi evento avverso che si verifica a qualsiasi dose e che si traduce in uno dei seguenti esiti: morte; in pericolo di vita; ricovero o prolungamento del ricovero esistente; invalidità/incapacità persistente o significativa; anomalia congenita/difetto alla nascita; importanti eventi medici. I TEAE sono definiti come quegli eventi avversi che sono iniziati o sono peggiorati in gravità dopo l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli eventi avversi di interesse clinico (AECI) includevano quelli correlati al sanguinamento e all'ipotensione. Studio della causalità del farmaco come valutato dallo sperimentatore che è stato accecato per studiare l'assegnazione del farmaco.

Numero di partecipanti con risultati dei test di laboratorio post-basale clinicamente significativi

Numero di partecipanti con notevoli cambiamenti nei valori della pressione arteriosa postbasale e della frequenza cardiaca

Pressione arteriosa sistolica supina (SSBP): ≥ 180 mmHg e aumento (↑) rispetto al basale (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg e diminuire (↓) da BL ≥ 30 mmHg.

Pressione arteriosa diastolica supina (SDBP): ≥ 105 mmHg e ↑ da BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg e ↓ da BL ≥ 20 mmHg.

Frequenza cardiaca supina (SHR): ≥ 110 bpm e ↑ da BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm e ↓ da BL ≥ 20 bpm.

Pressione arteriosa sistolica in piedi (StSBP): ≥ 180 mmHg e aumento (↑) rispetto al basale (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg e diminuire (↓) da BL ≥ 30 mmHg.

Pressione arteriosa diastolica in piedi (StDBP): ≥ 105 mmHg e ↑ da BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg e ↓ da BL ≥ 20 mmHg.

Frequenza cardiaca in piedi (StHR): ≥ 110 bpm e ↑ da BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm e ↓ da BL ≥ 20 bpm.

Pressione arteriosa sistolica ortostatica (SBP): ↓ > 20 mmHg da posizione supina a posizione eretta.

Pressione arteriosa diastolica ortostatica (DBP): ↓ > 15 mmHg da posizione supina a posizione eretta.

FC ortostatica: ↓ > 30 bpm da posizione supina a posizione eretta.

Numero di partecipanti con risultati dell'esame fisico post-randomizzazione clinicamente significativi

Gli esami fisici includevano l'esame e la valutazione di quanto segue: aspetto generale, linfonodi, pelle, sistema cardiovascolare, testa, occhi, orecchie, naso e gola, sistema nervoso centrale, sistema respiratorio, collo, sistema nervoso periferico, addome/fegato/milza , sistema muscoloscheletrico.

Numero di partecipanti con risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni post-basale clinicamente significativi

Variazione rispetto al basale dello studio nel tempo nella velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)