Studie IW-1973, stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC) u pacientů se stabilním diabetem 2. typu a hypertenzí

Experimentální: IW-1973 QD/QD

Ve dnech 1-14: IW-1973 40 mg užívaných jednou denně (QD) ráno (AM) a placebo užívané QD v noci (PM).

Lék: IW-1973

Perorální tableta

Lék: Placebo

Perorální tableta

Experimentální: IW-1973 BID (dvakrát denně)/QD

Ve dnech 1-7: IW-1973 20 mg užívaných v dopoledních hodinách a IW-1973 20 mg užívaných v PM. Ve dnech 8-14: IW-1973 40 mg užívaných QD v dopoledních hodinách a placebo užívané QD v PM.

Lék: IW-1973

Perorální tableta

Lék: Placebo

Perorální tableta

Komparátor placeba: Placebo

Ve dnech 1-14: Placebo užité ráno a odpoledne.

Lék: Placebo

Perorální tableta

Změna systolického krevního tlaku vleže od výchozího stavu v průběhu času

Změna diastolického krevního tlaku vleže od výchozího stavu v průběhu času

Změna od výchozího stavu studie v průběhu času v pulzu na zádech

Procento účastníků s krevním tlakem vleže po dávce nižším než 130/80 mmHg v průběhu času

Ortostatický systolický krevní tlak v průběhu času

Ortostatické měření se získá odečtením měření vleže na zádech od měření ve stoje.

Ortostatický diastolický krevní tlak v průběhu času

Ortostatické měření se získá odečtením měření vleže na zádech od měření ve stoje.

Ortostatický puls v průběhu času

Ortostatické měření se získá odečtením měření vleže na zádech od měření ve stoje.

Změna od časově přizpůsobeného základního stavu v průběhu času v ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) 24hodinové průměry systolického krevního tlaku

24hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM během 24hodinových intervalů od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je 24hodinový průměr během dne -1.

Změna systolického krevního tlaku oproti základní hodnotě v průběhu času v denních (12hodinových) průměrech ABPM

Denní 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v denních 12hodinových intervalech od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je denní průměr 12 hodin během dne -1.

Změna systolického krevního tlaku oproti základní hodnotě v průběhu času v nočních (12hodinových) průměrech ABPM

Noční 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v nočních 12hodinových intervalech od doby podání. Časově odpovídající základní linie je noční průměr 12 hodin během dne -1.

Změna od časově přizpůsobeného základního stavu v průběhu času v ABPM 4hodinových průměrech systolického krevního tlaku

Postdávka je průměr hodnocení během 4hodinových intervalů od doby podání dávky v daný den. Časově odpovídající základní linie je odpovídající 4hodinový průměr v den -1.

Změna od časově odpovídající základní linie v průběhu času v ABPM 24hodinových průměrů středního arteriálního tlaku

24hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM během 24hodinových intervalů od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je 24hodinový průměr během dne -1.

Změna z časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM denních (12hodinových) průměrů středního arteriálního tlaku

Denní 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v denních 12hodinových intervalech od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je denní průměr 12 hodin během dne -1.

Změna středního arteriálního tlaku od časově shodné základní hodnoty v průběhu času v ABPM noční (12hodinové)

Noční 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v nočních 12hodinových intervalech od doby podání. Časově odpovídající základní linie je noční průměr 12 hodin během dne -1.

Změna od časově odpovídající základní linie v průběhu času v ABPM 4hodinové průměry středního arteriálního tlaku

Postdávka je průměr hodnocení během 4hodinových intervalů od doby podání dávky v daný den. Časově odpovídající základní linie je odpovídající 4hodinový průměr v den -1.

Změna od časově přizpůsobeného základního stavu v průběhu času v ABPM 24hodinových průměrech diastolického krevního tlaku

24hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM během 24hodinových intervalů od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je 24hodinový průměr během dne -1.

Změna od časově shodné základní linie v průběhu času v denních (12hodinových) průměrech diastolického krevního tlaku ABPM

Denní 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v denních 12hodinových intervalech od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je denní průměr 12 hodin během dne -1.

Změna od časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM nočních (12hodinových) průměrů diastolického krevního tlaku

Noční 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v nočních 12hodinových intervalech od doby podání. Časově odpovídající základní linie je noční průměr 12 hodin během dne -1.

Změna od časově přizpůsobeného základního stavu v průběhu času v ABPM 4hodinových průměrech diastolického krevního tlaku

Postdávka je průměr hodnocení během 4hodinových intervalů od doby podání dávky v daný den. Časově odpovídající základní linie je odpovídající 4hodinový průměr v den -1.

Změna z časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM 24hodinových průměrech pulzu

24hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM během 24hodinových intervalů od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je 24hodinový průměr během dne -1.

Změna z časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM denních (12hodinových) průměrů pulzu

Denní 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v denních 12hodinových intervalech od okamžiku podání. Časově odpovídající základní linie je denní průměr 12 hodin během dne -1.

Změna z časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM nočních (12hodinových) průměrů pulzu

Noční 12hodinový průměr je průměr hodnocení ABPM v nočních 12hodinových intervalech od doby podání. Časově odpovídající základní linie je noční průměr 12 hodin během dne -1.

Změna z časově shodné základní linie v průběhu času v ABPM 4hodinové průměry pulzu

Postdávka je průměr hodnocení během 4hodinových intervalů od doby podání dávky v daný den. Časově odpovídající základní linie je odpovídající 4hodinový průměr v den -1.

Změna indexu reaktivní hyperémie (RHI) od výchozí hodnoty v den 13

RHI je míra rozsahu dilatace a augmentace cév ve vaskulárním krevním toku po předem stanovené době přerušení toku. RHI se stanoví jako poměr amplitudy periferní arteriální tonometrie po a předokluzi testovaného (uzavřeného) ramene, dělený poměrem po a předokluzi kontrolního ramene. Hodnoty RHI >1,67 indikují normální endoteliální funkci, zatímco hodnoty ≤1,67 indikují endoteliální dysfunkci.

Reaktivita krevních destiček po základní linii ve dnech 8 a 14: Test P2Y12 Reaction Units (PRU)

Reaktivita krevních destiček, měřená testem VerifyNow PRU a prezentovaná jako počet účastníků s < 180 PRU nebo ≥ 180 PRU po výchozím stavu (8. a 14. den), podle kategorie výchozího stavu.

Test VerifyNow PRU měří účinky na aktivaci krevních destiček způsobenou inhibicí receptoru krevních destiček, P2Y12. Tento receptor je aktivován adenosin-5'-difosfátem (ADP) v kaskádě vedoucí k agregaci krevních destiček, ale může být blokován léky inhibitory P2Y12, jako je klopidogrel. Blokování tohoto receptoru snižuje aktivaci krevních destiček a schopnost krevních destiček vázat se na fibrinogen. Hodnoty testu VerifyNow PRU < 180 jednotek indikují zhoršení agregace krevních destiček.

Reaktivita krevních destiček po základní linii ve dnech 8 a 14: Test ARU (Aspirin Reaction Units)

Reaktivita krevních destiček, měřená testem VerifyNow ARU a prezentovaná jako počet účastníků s ≤ 549 ARU nebo > 549 ARU po výchozím stavu (8. a 14. den), podle kategorie výchozího stavu.

Aspirin nevratně inhibuje cyklooxygenázu 1, která přeměňuje kyselinu arachidonovou na tromboxan A2, který se zase podílí na aktivaci glykoproteinového (GP) IIb/IIIa receptoru nezbytného k zahájení agregace krevních destiček. Porucha agregace krevních destiček typu aspirinu je definována pro test VerifyNow aspirin jako hodnoty ≤ 549 ARU.

Změna od výchozího stavu studie v průběhu času ve vyhodnocení funkce krevních destiček: PRU test

Test VerifyNow PRU měří účinky na aktivaci krevních destiček způsobenou inhibicí receptoru krevních destiček, P2Y12. Tento receptor je aktivován adenosin-5'-difosfátem (ADP) v kaskádě vedoucí k agregaci krevních destiček, ale může být blokován léky inhibitory P2Y12, jako je klopidogrel. Blokování tohoto receptoru snižuje aktivaci krevních destiček a schopnost krevních destiček vázat se na fibrinogen. Hodnoty testu VerifyNow PRU <180 PRU indikují zhoršení agregace krevních destiček.

Změna od výchozí hodnoty studie v průběhu času ve vyhodnocení funkce krevních destiček: ARU test

Aspirin ireverzibilně inhibuje cyklooxygenázu 1, která přeměňuje kyselinu arachidonovou na tromboxan A2, který se zase účastní aktivace receptoru GPIIb IIIa nezbytného k zahájení agregace krevních destiček. Porucha agregace krevních destiček typu aspirinu je definována pro test VerifyNow aspirin jako hodnoty ≤ 549 ARU.

Procentuální změna od výchozího stavu studie v průběhu času v HOMA-IR u účastníků bez současného užívání inzulínu

Byly odebrány vzorky krve pro stanovení hladiny glukózy a inzulínu nalačno. Z těchto výsledků byla poté odhadnuta inzulinová rezistence pomocí aktualizované metody hodnocení modelu homeostázy pro inzulinovou rezistenci (HOMA-IR) počítačového algoritmu. Vyšší HOMA-IR indikuje vyšší stupeň inzulínové rezistence. Typická hranice HOMA-IR pro identifikaci osob s inzulínovou rezistencí je 2,5.

Farmakokinetika IW-1973: Oblast pod časovou křivkou plazmatické koncentrace během dávkovacího intervalu (AUCtau) ve dnech 1 a 7

Ekvivalentní AUC od času 0 do poslední měřitelné koncentrace (AUClast), s časem poslední měřitelné koncentrace (Tlast) = 12 hodin pro dávkování BID a Tlast = 24 hodin pro dávkování QD.

Farmakokinetika IW-1973: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) ve dnech 1 a 7

Farmakokinetika IW-1973: Čas do Cmax ve dnech 1 a 7

Farmakokinetika IW-1973: Minimální plazmatické koncentrace na konci dávkovacího intervalu (Ctrough) ve dnech 1, 2, 6, 7

Farmakokinetika IW-1973: Oblast pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od času nula do poslední měřitelné plazmatické koncentrace (AUClast) ve dnech 8 a 14

Farmakokinetika IW-1973: AUCtau 14. den

Farmakokinetika IW-1973: Tmax ve dnech 8 a 14

Farmakokinetika IW-1973: Cmax ve dnech 8 a 14

Farmakokinetika IW-1973: Ctrough ve dnech 13 a 14

Farmakokinetika IW-1973: Zjevná celková tělesná clearance (CL/F) 14. den

Farmakokinetika IW-1973: Zřejmý objem distribuce během konečné fáze (Vz/F) 14. den

IW-1973 Farmakokinetika: Zdánlivý poločas eliminační fáze (t1/2)

Počet účastníků s nežádoucími příhodami vznikajícími při léčbě (TEAE), závažnými nežádoucími příhodami (SAE) a přerušeními léčby kvůli TEAE

Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která nemusí mít nutně kauzální vztah se studovanou léčbou. SAE je definována jako jakákoli AE vyskytující se při jakékoli dávce, která vede k některému z následujících výsledků: smrt; život ohrožující; hospitalizace nebo prodloužení stávající hospitalizace; trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie/vrozená vada; důležité lékařské události. TEAE jsou definovány jako ty AE, jejichž závažnost začala nebo se zhoršila po zahájení podávání studovaného léčiva. NÚ klinického zájmu (AECI) zahrnovaly ty související s krvácením a hypotenzí. Studovaná drogová kauzalita, jak byla hodnocena zkoušejícím, který byl zaslepený, aby přiřadil studijní lék.

Počet účastníků s klinicky smysluplnými výsledky laboratorních testů po základním stavu

Počet účastníků s výraznými změnami krevního tlaku a hodnot srdečního tepu po výchozím stavu

Systolický krevní tlak vleže (SSBP): ≥ 180 mmHg a zvýšení (↑) od výchozí hodnoty (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg a snížení (↓) z BL ≥ 30 mmHg.

Diastolický krevní tlak vleže (SDBP): ≥ 105 mmHg a ↑ z BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg a ↓ z BL ≥ 20 mmHg.

Srdeční frekvence vleže (SHR): ≥ 110 bpm a ↑ z BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm a ↓ z BL ≥ 20 bpm.

Stálý systolický krevní tlak (StSBP): ≥ 180 mmHg a zvýšení (↑) od výchozí hodnoty (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg a snížení (↓) z BL ≥ 30 mmHg.

Stálý diastolický krevní tlak (StDBP): ≥ 105 mmHg a ↑ z BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg a ↓ z BL ≥ 20 mmHg.

Srdeční frekvence ve stoje (StHR): ≥ 110 bpm a ↑ od BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm a ↓ z BL ≥ 20 bpm.

Ortostatický systolický krevní tlak (SBP): ↓ > 20 mmHg vleže na zádech.

Ortostatický diastolický krevní tlak (DBP): ↓ > 15 mmHg vleže na zádech.

Ortostatická srdeční frekvence: ↓ > 30 tepů/min z polohy vleže do stoje.

Počet účastníků s klinicky významnými postrandomizačními nálezy fyzikálního vyšetření

Fyzikální vyšetření zahrnovala vyšetření a posouzení následujícího: celkový vzhled, lymfatické uzliny, kůže, kardiovaskulární systém, hlava, oči, uši, nos a hrdlo, centrální nervový systém, dýchací systém, krk, periferní nervový systém, břicho/játra/slezina , muskuloskeletální systém.

Počet účastníků s klinicky významnými výsledky 12svodového elektrokardiogramu (EKG) po základním stavu

Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) od výchozího stavu studie v průběhu času