Proef van IW-1973, een stimulator van oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) bij patiënten met stabiele diabetes type 2 en hypertensie

Experimenteel: IW-1973 QD/QD

Op dag 1-14: IW-1973 40 mg eenmaal daags (QD) in de ochtend (AM) en placebo ingenomen QD 's nachts (PM).

Geneesmiddel: IW-1973

Orale tablet

Geneesmiddel: Placebo

Orale tablet

Experimenteel: IW-1973 BID (tweemaal daags)/QD

Op dagen 1-7: IW-1973 20 mg ingenomen in AM en IW-1973 20 mg ingenomen in PM. Op dagen 8-14: IW-1973 40 mg ingenomen QD in AM en placebo ingenomen QD in PM.

Geneesmiddel: IW-1973

Orale tablet

Geneesmiddel: Placebo

Orale tablet

Placebo-vergelijker: Placebo

Op dag 1-14: Placebo ingenomen in AM en PM.

Geneesmiddel: Placebo

Orale tablet

Verandering van studiebaseline in de loop van de tijd in liggende systolische bloeddruk

Verandering van studiebaseline in de loop van de tijd in liggende diastolische bloeddruk

Verandering van studiebaseline in de loop van de tijd in liggende pols

Percentage deelnemers met postdosis liggende bloeddruk van minder dan 130/80 mmHg in de loop van de tijd

Orthostatische systolische bloeddruk in de loop van de tijd

Een orthostatische meting wordt verkregen door de meting in rugligging af te trekken van de meting in stand.

Orthostatische diastolische bloeddruk in de loop van de tijd

Een orthostatische meting wordt verkregen door de meting in rugligging af te trekken van de meting in stand.

Orthostatische puls na verloop van tijd

Een orthostatische meting wordt verkregen door de meting in rugligging af te trekken van de meting in stand.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd bij ambulante bloeddrukmeting (ABPM) 24-uursgemiddelden van systolische bloeddruk

24-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over intervallen van 24 uur vanaf het tijdstip van dosering. Tijdgematchte basislijn is het 24-uursgemiddelde tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Gemiddelden van systolische bloeddruk overdag (12 uur)

Daggemiddelde over 12 uur is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen gedurende intervallen van 12 uur overdag vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het gemiddelde over 12 uur overdag tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Nachtgemiddelden (12 uur) van systolische bloeddruk

Nachtelijk 12-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over nachtelijke intervallen van 12 uur vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het nachtgemiddelde over 12 uur tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM 4-uurgemiddelden van systolische bloeddruk

Postdosis is het gemiddelde van beoordelingen over intervallen van 4 uur vanaf het tijdstip van dosering die dag. Op tijd afgestemde basislijn is het overeenkomstige gemiddelde over 4 uur op dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM 24-uursgemiddelden van gemiddelde arteriële druk

24-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over intervallen van 24 uur vanaf het tijdstip van dosering. Tijdgematchte basislijn is het 24-uursgemiddelde tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Gemiddelden overdag (12 uur) van gemiddelde arteriële druk

Daggemiddelde over 12 uur is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen gedurende intervallen van 12 uur overdag vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het gemiddelde over 12 uur overdag tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Nachtgemiddelden (12 uur) van gemiddelde arteriële druk

Nachtelijk 12-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over nachtelijke intervallen van 12 uur vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het nachtgemiddelde over 12 uur tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM 4-uurgemiddelden van gemiddelde arteriële druk

Postdosis is het gemiddelde van beoordelingen over intervallen van 4 uur vanaf het tijdstip van dosering die dag. Op tijd afgestemde basislijn is het overeenkomstige gemiddelde over 4 uur op dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM 24-uursgemiddelden van diastolische bloeddruk

24-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over intervallen van 24 uur vanaf het tijdstip van dosering. Tijdgematchte basislijn is het 24-uursgemiddelde tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Gemiddelden van diastolische bloeddruk overdag (12 uur)

Daggemiddelde over 12 uur is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen gedurende intervallen van 12 uur overdag vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het gemiddelde over 12 uur overdag tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Nachtgemiddelden (12 uur) van diastolische bloeddruk

Nachtelijk 12-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over nachtelijke intervallen van 12 uur vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het nachtgemiddelde over 12 uur tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM 4-uurgemiddelden van diastolische bloeddruk

Postdosis is het gemiddelde van beoordelingen over intervallen van 4 uur vanaf het tijdstip van dosering die dag. Op tijd afgestemde basislijn is het overeenkomstige gemiddelde over 4 uur op dag -1.

Verandering van basislijn die overeenkomt met de tijd in de loop van de tijd in ABPM 24-uurs gemiddelden van pols

24-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over intervallen van 24 uur vanaf het tijdstip van dosering. Tijdgematchte basislijn is het 24-uursgemiddelde tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Gemiddelden van hartslag overdag (12 uur).

Daggemiddelde over 12 uur is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen gedurende intervallen van 12 uur overdag vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het gemiddelde over 12 uur overdag tijdens Dag -1.

Verandering van op tijd afgestemde basislijn in de loop van de tijd in ABPM Nachtgemiddelden (12 uur) van polsslag

Nachtelijk 12-uursgemiddelde is het gemiddelde van ABPM-beoordelingen over nachtelijke intervallen van 12 uur vanaf het tijdstip van dosering. De op tijd afgestemde basislijn is het nachtgemiddelde over 12 uur tijdens Dag -1.

Verandering van basislijn die overeenkomt met de tijd in de loop van de tijd in ABPM 4-uursgemiddelden van polsslag

Postdosis is het gemiddelde van beoordelingen over intervallen van 4 uur vanaf het tijdstip van dosering die dag. Op tijd afgestemde basislijn is het overeenkomstige gemiddelde over 4 uur op dag -1.

Verandering ten opzichte van baseline in reactieve hyperemie-index (RHI) op dag 13

RHI is een maat voor de mate van vaatdilatatie en vergroting van de vasculaire bloedstroom na een vooraf gespecificeerde periode van stroomonderbreking. RHI wordt bepaald als de verhouding van de post- tot pre-occlusie-perifere arteriële tonometrieamplitude van de geteste (geoccludeerde) arm, gedeeld door de post- tot pre-occlusie-ratio van de controle-arm. RHI-waarden >1,67 duiden op een normale endotheliale functie, terwijl waarden ≤1,67 duiden op endotheliale disfunctie.

Bloedplaatjesreactiviteit na baseline op dag 8 en 14: P2Y12 Reaction Units (PRU)-assay

Bloedplaatjesreactiviteit, zoals gemeten met de VerifyNow PRU-assay, en gepresenteerd als aantal deelnemers met < 180 PRU of ≥ 180 PRU na baseline (dag 8 en 14), per baselinecategorie.

De VerifyNow PRU-assay meet effecten op de activering van bloedplaatjes veroorzaakt door remming van de bloedplaatjesreceptor, P2Y12. Deze receptor wordt geactiveerd door adenosine-5'-difosfaat (ADP) in de cascade die leidt tot bloedplaatjesaggregatie, maar kan worden geblokkeerd door P2Y12-remmers, zoals clopidogrel. Blokkering van deze receptor vermindert de activering van bloedplaatjes en het vermogen van bloedplaatjes om zich aan fibrinogeen te binden. VerifyNow PRU-assaywaarden < 180 eenheden duiden op verslechtering van de bloedplaatjesaggregatie.

Bloedplaatjesreactiviteit na baseline op dag 8 en 14: Aspirine Reaction Units (ARU) Assay

Bloedplaatjesreactiviteit, zoals gemeten met de VerifyNow ARU-assay, en gepresenteerd als aantal deelnemers met ≤ 549 ARU of > 549 ARU na baseline (dag 8 en 14), per baselinecategorie.

Aspirine remt onomkeerbaar cyclo-oxygenase 1, dat arachidonzuur omzet in tromboxaan A2, dat op zijn beurt betrokken is bij de activering van de glycoproteïne (GP)IIb/IIIa-receptor die nodig is om bloedplaatjesaggregatie op gang te brengen. Verslechtering van de bloedplaatjesaggregatie van het aspirinetype wordt voor de VerifyNow aspirine-assay gedefinieerd als waarden ≤ 549 ARU.

Verandering ten opzichte van de basislijn van het onderzoek in de loop van de tijd in beoordelingen van de bloedplaatjesfunctie: PRU-assay

De VerifyNow PRU-assay meet effecten op de activering van bloedplaatjes veroorzaakt door remming van de bloedplaatjesreceptor, P2Y12. Deze receptor wordt geactiveerd door adenosine-5'-difosfaat (ADP) in de cascade die leidt tot bloedplaatjesaggregatie, maar kan worden geblokkeerd door P2Y12-remmers, zoals clopidogrel. Blokkering van deze receptor vermindert de activering van bloedplaatjes en het vermogen van bloedplaatjes om zich aan fibrinogeen te binden. VerifyNow PRU-assaywaarden <180 PRU duiden op verslechtering van de bloedplaatjesaggregatie.

Verandering ten opzichte van de basislijn van het onderzoek in de loop van de tijd in beoordelingen van de bloedplaatjesfunctie: ARU-assay

Aspirine remt onomkeerbaar cyclo-oxygenase 1, dat arachidonzuur omzet in tromboxaan A2, dat op zijn beurt betrokken is bij de activering van de GPIIb IIIa-receptor die nodig is om bloedplaatjesaggregatie op gang te brengen. Verslechtering van de bloedplaatjesaggregatie van het aspirinetype wordt voor de VerifyNow aspirine-assay gedefinieerd als waarden ≤ 549 ARU.

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn van het onderzoek in de loop van de tijd in HOMA-IR bij deelnemers zonder gelijktijdig gebruik van insuline

Er werden bloedmonsters genomen voor nuchtere glucose- en insulinespiegels. Uit deze resultaten werd vervolgens de insulineresistentie geschat met behulp van de bijgewerkte homeostasemodelbeoordelingsmethode voor insulineresistentie (HOMA-IR) computeralgoritme. Een hogere HOMA-IR duidt op een hogere mate van insulineresistentie. Doorgaans is een grenswaarde van HOMA-IR voor het identificeren van mensen met insulineresistentie 2,5.

IW-1973 Farmacokinetiek: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve tijdens een doseringsinterval (AUCtau) op dag 1 en 7

Gelijk aan AUC vanaf tijdstip 0 tot de laatste meetbare concentratie (AUClaatst), met tijd van laatst meetbare concentratie (Tlaatst)=12 uur voor BID-dosering en Tlast=24 uur voor QD-dosering.

IW-1973 Farmacokinetiek: maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) op dag 1 en 7

IW-1973 Farmacokinetiek: tijd tot Cmax op dag 1 en 7

IW-1973 Farmacokinetiek: dalplasmaconcentraties aan het einde van het doseringsinterval (Cdal) op dag 1, 2, 6, 7

IW-1973 Farmacokinetiek: gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot de laatst meetbare plasmaconcentratie (AUClast) op dag 8 en 14

IW-1973 Farmacokinetiek: AUCtau op dag 14

IW-1973 Farmacokinetiek: Tmax op dag 8 en 14

IW-1973 Farmacokinetiek: Cmax op dag 8 en 14

IW-1973 Farmacokinetiek: tot en met dag 13 en 14

IW-1973 Farmacokinetiek: schijnbare totale lichaamsklaring (CL/F) op dag 14

IW-1973 Farmacokinetiek: schijnbaar distributievolume tijdens de terminale fase (Vz/F) op dag 14

IW-1973 Farmacokinetiek: schijnbare terminale eliminatiefase Halfwaardetijd (t1/2)

Aantal deelnemers met behandeling Emergent Adverse Events (TEAE's), Serious Adverse Events (SAE's) en stopzettingen vanwege TEAE's

Een ongewenst voorval (AE) is een ongewenst medisch voorval, dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband hoeft te hebben met de onderzoeksbehandeling. Een SAE wordt gedefinieerd als elke AE die optreedt bij elke dosis die resulteert in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname; aanhoudende of aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; aangeboren afwijking/geboorteafwijking; belangrijke medische gebeurtenissen. TEAE's worden gedefinieerd als die bijwerkingen die begonnen of verslechterden in ernst na de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. AE's van klinisch belang (AECI) omvatten die gerelateerd aan bloeding en hypotensie. Studiegeneesmiddeloorzakelijkheid zoals beoordeeld door de onderzoeker die blind was voor de studiegeneesmiddeltoewijzing.

Aantal deelnemers met klinisch betekenisvolle postbaseline laboratoriumtestresultaten

Aantal deelnemers met opmerkelijke veranderingen in postbaseline bloeddruk en hartslagwaarden

Systolische bloeddruk in rugligging (SSBP): ≥ 180 mmHg en stijging (↑) vanaf baseline (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg en daling (↓) van BL ≥ 30 mmHg.

Liggende diastolische bloeddruk (SDBP): ≥ 105 mmHg en ↑ vanaf BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg en ↓ van BL ≥ 20 mmHg.

Liggende hartslag (SHR): ≥ 110 bpm en ↑ vanaf BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm en ↓ vanaf BL ≥ 20 bpm.

Staande systolische bloeddruk (StSBP): ≥ 180 mmHg en stijging (↑) vanaf baseline (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg en daling (↓) van BL ≥ 30 mmHg.

Staande diastolische bloeddruk (StDBP): ≥ 105 mmHg en ↑ vanaf BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg en ↓ van BL ≥ 20 mmHg.

Staande hartslag (StHR): ≥ 110 bpm en ↑ vanaf BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm en ↓ vanaf BL ≥ 20 bpm.

Orthostatische systolische bloeddruk (SBP): ↓ > 20 mmHg van liggend tot staand.

Orthostatische diastolische bloeddruk (DBP): ↓ > 15 mmHg van liggend tot staand.

Orthostatische HR: ↓ > 30 slagen per minuut van rugligging tot stand.

Aantal deelnemers met klinisch significante post-randomisatie bevindingen van lichamelijk onderzoek

Lichamelijke onderzoeken omvatten onderzoek en beoordeling van het volgende: algemeen voorkomen, lymfeklieren, huid, cardiovasculair systeem, hoofd, ogen, oren, neus en keel, centraal zenuwstelsel, ademhalingssysteem, nek, perifere zenuwstelsel, buik/lever/milt , bewegingsapparaat.

Aantal deelnemers met klinisch significante postbaseline 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) resultaten

Verandering ten opzichte van de studiebaseline in de loop van de tijd in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)