Ensaio de IW-1973, um estimulador de guanilato ciclase solúvel (sGC) em pacientes com diabetes tipo 2 estável e hipertensão

Experimental: IW-1973 QD/QD

Nos Dias 1-14: IW-1973 40 mg uma vez ao dia (QD) pela manhã (AM) e placebo tomado QD à noite (PM).

Medicamento: IW-1973

Comprimido Oral

Medicamento: Placebo

Comprimido Oral

Experimental: IW-1973 BID (duas vezes ao dia)/QD

Nos dias 1-7: IW-1973 20 mg ingeridos pela manhã e IW-1973 20 mg ingeridos à tarde. Nos dias 8-14: IW-1973 40 mg tomado QD em AM e placebo tomado QD em PM.

Medicamento: IW-1973

Comprimido Oral

Medicamento: Placebo

Comprimido Oral

Comparador de Placebo: Placebo

Nos Dias 1-14: Placebo administrado de manhã e à noite.

Medicamento: Placebo

Comprimido Oral

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo na pressão arterial sistólica supina

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo na pressão arterial diastólica supina

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo no pulso supino

Porcentagem de participantes com pressão arterial supina pós-dose inferior a 130/80 mmHg ao longo do tempo

Pressão arterial sistólica ortostática ao longo do tempo

Uma medição ortostática é obtida subtraindo a medição supina da medição em pé.

Pressão arterial diastólica ortostática ao longo do tempo

Uma medição ortostática é obtida subtraindo a medição supina da medição em pé.

Pulso ortostático ao longo do tempo

Uma medição ortostática é obtida subtraindo a medição supina da medição em pé.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo no monitoramento ambulatorial da pressão arterial (ABPM) Médias de 24 horas da pressão arterial sistólica

A média de 24 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos de 24 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média de 24 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias diurnas de MAPA (12 horas) da pressão arterial sistólica

A média diurna de 12 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos diurnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média diurna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias noturnas de MAPA (12 horas) da pressão arterial sistólica

A média noturna de 12 horas é a média das avaliações MAPA em intervalos noturnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média noturna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de 4 horas da MAPA da pressão arterial sistólica

Pós-dose é a média de avaliações em intervalos de 4 horas a partir do momento da dosagem naquele dia. A linha de base correspondente ao tempo é a média correspondente de 4 horas no Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de 24 horas da MAPA da pressão arterial média

A média de 24 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos de 24 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média de 24 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias diurnas de MAPA (12 horas) da pressão arterial média

A média diurna de 12 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos diurnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média diurna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias noturnas de MAPA (12 horas) da pressão arterial média

A média noturna de 12 horas é a média das avaliações MAPA em intervalos noturnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média noturna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo em médias de 4 horas de MAPA da pressão arterial média

Pós-dose é a média de avaliações em intervalos de 4 horas a partir do momento da dosagem naquele dia. A linha de base correspondente ao tempo é a média correspondente de 4 horas no Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de 24 horas da MAPA da pressão arterial diastólica

A média de 24 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos de 24 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média de 24 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias diurnas (12 horas) da MAPA da pressão arterial diastólica

A média diurna de 12 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos diurnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média diurna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias noturnas (12 horas) da MAPA da pressão arterial diastólica

A média noturna de 12 horas é a média das avaliações MAPA em intervalos noturnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média noturna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de 4 horas da MAPA da pressão arterial diastólica

Pós-dose é a média de avaliações em intervalos de 4 horas a partir do momento da dosagem naquele dia. A linha de base correspondente ao tempo é a média correspondente de 4 horas no Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de pulso de 24 horas da ABPM

A média de 24 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos de 24 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média de 24 horas durante o Dia -1.

Mudança da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo em médias de pulso diurnas (12 horas) ABPM

A média diurna de 12 horas é a média das avaliações de MAPA em intervalos diurnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média diurna de 12 horas durante o Dia -1.

Alteração da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo nas médias de pulso noturnas (12 horas) da ABPM

A média noturna de 12 horas é a média das avaliações MAPA em intervalos noturnos de 12 horas a partir do momento da dosagem. A linha de base correspondente ao tempo é a média noturna de 12 horas durante o Dia -1.

Mudança da linha de base com correspondência de tempo ao longo do tempo em médias de pulso de 4 horas ABPM

Pós-dose é a média de avaliações em intervalos de 4 horas a partir do momento da dosagem naquele dia. A linha de base correspondente ao tempo é a média correspondente de 4 horas no Dia -1.

Mudança da linha de base no índice de hiperemia reativa (RHI) no dia 13

RHI é uma medida da extensão da dilatação do vaso e aumento do fluxo sanguíneo vascular após um período pré-especificado de interrupção do fluxo. O RHI é determinado como a razão da amplitude da tonometria arterial periférica pós-pré-oclusão do braço testado (ocluído), dividida pela razão pós-pré-oclusão do braço de controle. Valores de RHI >1,67 indicam função endotelial normal, enquanto valores ≤1,67 indicam disfunção endotelial.

Reatividade plaquetária pós-linha de base nos dias 8 e 14: ensaio de unidades de reação P2Y12 (PRU)

A reatividade plaquetária, conforme medida pelo ensaio VerifyNow PRU, e apresentada como número de participantes com < 180 PRU ou ≥ 180 PRU após a linha de base (dias 8 e 14), por categoria de linha de base.

O ensaio VerifyNow PRU mede os efeitos na ativação plaquetária causada pela inibição do receptor de plaquetas, P2Y12. Esse receptor é ativado pela adenosina 5'-difosfato (ADP) na cascata que leva à agregação plaquetária, mas pode ser bloqueado por drogas inibidoras do P2Y12, como o clopidogrel. O bloqueio desse receptor diminui a ativação plaquetária e a capacidade das plaquetas de se ligarem ao fibrinogênio. Os valores do ensaio VerifyNow PRU < 180 unidades indicam comprometimento da agregação plaquetária.

Reatividade plaquetária pós-linha de base nos dias 8 e 14: ensaio de unidades de reação à aspirina (ARU)

A reatividade plaquetária, conforme medida pelo ensaio VerifyNow ARU, e apresentada como número de participantes com ≤ 549 ARU ou > 549 ARU após a linha de base (dias 8 e 14), por categoria de linha de base.

A aspirina inibe irreversivelmente a ciclooxigenase 1, que converte o ácido araquidônico em tromboxano A2, que por sua vez está envolvido na ativação do receptor de glicoproteína (GP)IIb/IIIa necessário para iniciar a agregação plaquetária. O comprometimento da agregação plaquetária do tipo aspirina é definido para o ensaio de aspirina VerifyNow como valores ≤ 549 ARU.

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo nas avaliações da função plaquetária: ensaio PRU

O ensaio VerifyNow PRU mede os efeitos na ativação plaquetária causada pela inibição do receptor de plaquetas, P2Y12. Esse receptor é ativado pela adenosina 5'-difosfato (ADP) na cascata que leva à agregação plaquetária, mas pode ser bloqueado por drogas inibidoras do P2Y12, como o clopidogrel. O bloqueio desse receptor diminui a ativação plaquetária e a capacidade das plaquetas de se ligarem ao fibrinogênio. Os valores do ensaio VerifyNow PRU <180 PRU indicam comprometimento da agregação plaquetária.

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo nas avaliações da função plaquetária: ensaio ARU

A aspirina inibe irreversivelmente a ciclooxigenase 1, que converte o ácido araquidônico em tromboxano A2, que por sua vez está envolvido na ativação do receptor GPIIb IIIa necessário para iniciar a agregação plaquetária. O comprometimento da agregação plaquetária do tipo aspirina é definido para o ensaio de aspirina VerifyNow como valores ≤ 549 ARU.

Alteração percentual da linha de base do estudo ao longo do tempo em HOMA-IR em participantes sem uso concomitante de insulina

Amostras de sangue foram coletadas para glicemia de jejum e níveis de insulina. A partir desses resultados, a resistência à insulina foi então estimada usando o método de avaliação do modelo de homeostase atualizado para o algoritmo de computador de resistência à insulina (HOMA-IR). Um HOMA-IR mais alto indica um grau mais alto de resistência à insulina. Normalmente, um corte de HOMA-IR para identificar aqueles com resistência à insulina é de 2,5.

Farmacocinética IW-1973: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática durante um intervalo de dosagem (AUCtau) nos dias 1 e 7

Equivalente a AUC do tempo 0 até a última concentração mensurável (AUClast), com tempo da última concentração mensurável (Tlast) = 12 horas para dosagem BID e Tlast = 24 horas para dosagem QD.

Farmacocinética IW-1973: Concentração plasmática máxima observada (Cmax) nos dias 1 e 7

IW-1973 Farmacocinética: Tempo para Cmax nos Dias 1 e 7

Farmacocinética IW-1973: Concentrações plasmáticas mínimas no final do intervalo de dosagem (Cvale) nos dias 1, 2, 6, 7

IW-1973 Farmacocinética: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até a última concentração plasmática mensurável (AUClast) nos dias 8 e 14

IW-1973 Farmacocinética: AUCtau no Dia 14

Farmacocinética IW-1973: Tmax nos dias 8 e 14

Farmacocinética IW-1973: Cmax nos dias 8 e 14

IW-1973 Farmacocinética: Cvale nos dias 13 e 14

IW-1973 Farmacocinética: Depuração corporal total aparente (CL/F) no dia 14

IW-1973 Farmacocinética: volume aparente de distribuição durante a fase terminal (Vz/F) no dia 14

IW-1973 Farmacocinética: Meia-vida da Fase de Eliminação Terminal Aparente (t1/2)

Número de participantes com eventos adversos emergentes de tratamento (TEAEs), eventos adversos graves (SAEs) e interrupções devido a TEAEs

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável, que não precisa necessariamente ter uma relação causal com o tratamento do estudo. Um SAE é definido como qualquer EA ocorrendo em qualquer dose que resulte em qualquer um dos seguintes desfechos: morte; risco de vida; internação ou prolongamento de internação já existente; deficiência/incapacidade persistente ou significativa; anomalia congênita/defeito congênito; eventos médicos importantes. Os TEAEs são definidos como aqueles EAs que começaram ou pioraram em gravidade após o início da administração do medicamento do estudo. Os EAs de interesse clínico (EAI) incluíram aqueles relacionados a sangramento e hipotensão. A causalidade do medicamento do estudo conforme avaliada pelo investigador que estava cego para a atribuição do medicamento do estudo.

Número de participantes com resultados de testes laboratoriais pós-base clinicamente significativos

Número de participantes com alterações notáveis ​​nos valores de pressão arterial e frequência cardíaca pós-linha de base

Pressão arterial sistólica supina (SSBP): ≥ 180 mmHg e aumento (↑) desde o valor basal (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg e diminuição (↓) de BL ≥ 30 mmHg.

Pressão arterial diastólica supina (SDBP): ≥ 105 mmHg e ↑ de BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg e ↓ de BL ≥ 20 mmHg.

Frequência cardíaca supina (SHR): ≥ 110 bpm e ↑ de BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm e ↓ de BL ≥ 20 bpm.

Pressão arterial sistólica em pé (StSBP): ≥ 180 mmHg e aumento (↑) desde o valor basal (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg e diminuição (↓) de BL ≥ 30 mmHg.

Pressão Arterial Diastólica Permanente (Padst): ≥ 105 mmHg e ↑ de BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg e ↓ de BL ≥ 20 mmHg.

Frequência cardíaca em pé (FCt): ≥ 110 bpm e ↑ de BL ≥ 20 bpm; ≤ 50 bpm e ↓ de BL ≥ 20 bpm.

Pressão arterial sistólica ortostática (PAS): ↓ > 20 mmHg de supino para ortostatismo.

Pressão arterial diastólica ortostática (PAD): ↓ > 15 mmHg de supino para ortostatismo.

FC ortostática: ↓ > 30 bpm de supino para ortostatismo.

Número de participantes com achados de exame físico pós-randomização clinicamente significativos

Os exames físicos incluíram exame e avaliação do seguinte: aparência geral, gânglios linfáticos, pele, sistema cardiovascular, cabeça, olhos, ouvidos, nariz e garganta, sistema nervoso central, sistema respiratório, pescoço, sistema nervoso periférico, abdômen/fígado/baço , sistema musculo-esquelético.

Número de participantes com resultados de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações clinicamente significativos após a linha de base

Alteração da linha de base do estudo ao longo do tempo na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)