Ensayo de IW-1973, un estimulador de guanilato ciclasa soluble (sGC) en pacientes con diabetes tipo 2 estable e hipertensión

Experimental: IW-1973 QD/QD

En los días 1 a 14: IW-1973 40 mg tomados una vez al día (QD) por la mañana (AM) y placebo tomado QD por la noche (PM).

Droga: IW-1973

Tableta oral

Droga: Placebo

Tableta oral

Experimental: IW-1973 BID (dos veces al día)/QD

En los días 1 a 7: IW-1973 20 mg por la mañana e IW-1973 20 mg por la tarde. En los días 8 a 14: IW-1973 40 mg una vez al día por la mañana y un placebo una vez al día por la tarde.

Droga: IW-1973

Tableta oral

Droga: Placebo

Tableta oral

Comparador de placebos: Placebo

En los días 1 a 14: Placebo tomado en la mañana y en la tarde.

Droga: Placebo

Tableta oral

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en la presión arterial sistólica en decúbito supino

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en la presión arterial diastólica en decúbito supino

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en el pulso supino

Porcentaje de participantes con presión arterial en decúbito supino posterior a la dosis inferior a 130/80 mmHg a lo largo del tiempo

Presión arterial sistólica ortostática a lo largo del tiempo

La medida ortostática se obtiene restando la medida en decúbito supino de la medida de pie.

Presión arterial diastólica ortostática a lo largo del tiempo

La medida ortostática se obtiene restando la medida en decúbito supino de la medida de pie.

Pulso ortostático a lo largo del tiempo

La medida ortostática se obtiene restando la medida en decúbito supino de la medida de pie.

Cambio desde el punto de referencia emparejado en el tiempo a lo largo del tiempo en el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA) Promedios de 24 horas de la presión arterial sistólica

El promedio de 24 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM en intervalos de 24 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 24 horas durante el día -1.

Cambio desde el punto de referencia de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios diurnos (12 horas) de MAPA de presión arterial sistólica

El promedio diurno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de MAPA en intervalos diurnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La línea de base con coincidencia de tiempo es el promedio diurno de 12 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en los promedios nocturnos de ABPM (12 horas) de la presión arterial sistólica

El promedio nocturno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM durante intervalos nocturnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 12 horas durante la noche durante el día -1.

Cambio desde el punto de referencia de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios de 4 horas de ABPM de la presión arterial sistólica

Posdosis es el promedio de evaluaciones en intervalos de 4 horas desde el momento de la dosificación ese día. La línea de base de tiempo coincidente es el promedio de 4 horas correspondiente en el día -1.

Cambio desde el punto de referencia pareado en el tiempo a lo largo del tiempo en MAPA Promedios de 24 horas de la presión arterial media

El promedio de 24 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM en intervalos de 24 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 24 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en MAPA Promedios diurnos (12 horas) de la presión arterial media

El promedio diurno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de MAPA en intervalos diurnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La línea de base con coincidencia de tiempo es el promedio diurno de 12 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en los promedios nocturnos de ABPM (12 horas) de la presión arterial media

El promedio nocturno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM durante intervalos nocturnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 12 horas durante la noche durante el día -1.

Cambio desde el punto de referencia pareado en el tiempo a lo largo del tiempo en MAPA Promedios de 4 horas de la presión arterial media

Posdosis es el promedio de evaluaciones en intervalos de 4 horas desde el momento de la dosificación ese día. La línea de base de tiempo coincidente es el promedio de 4 horas correspondiente en el día -1.

Cambio desde el punto de referencia de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en MAPA Promedios de 24 horas de presión arterial diastólica

El promedio de 24 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM en intervalos de 24 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 24 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios diurnos (12 horas) de MAPA de presión arterial diastólica

El promedio diurno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de MAPA en intervalos diurnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La línea de base con coincidencia de tiempo es el promedio diurno de 12 horas durante el día -1.

Cambio desde el punto de referencia de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en los promedios nocturnos de ABPM (12 horas) de la presión arterial diastólica

El promedio nocturno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM durante intervalos nocturnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 12 horas durante la noche durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios de 4 horas de ABPM de la presión arterial diastólica

Posdosis es el promedio de evaluaciones en intervalos de 4 horas desde el momento de la dosificación ese día. La línea de base de tiempo coincidente es el promedio de 4 horas correspondiente en el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios de pulso de 24 horas de ABPM

El promedio de 24 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM en intervalos de 24 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 24 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios diurnos de MAPA (12 horas) de pulso

El promedio diurno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de MAPA en intervalos diurnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La línea de base con coincidencia de tiempo es el promedio diurno de 12 horas durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios nocturnos de MAPA (12 horas) de pulso

El promedio nocturno de 12 horas es el promedio de las evaluaciones de ABPM durante intervalos nocturnos de 12 horas desde el momento de la dosificación. La referencia de tiempo coincidente es el promedio de 12 horas durante la noche durante el día -1.

Cambio desde la línea de base de tiempo coincidente a lo largo del tiempo en promedios de pulso de 4 horas de ABPM

Posdosis es el promedio de evaluaciones en intervalos de 4 horas desde el momento de la dosificación ese día. La línea de base de tiempo coincidente es el promedio de 4 horas correspondiente en el día -1.

Cambio desde el inicio en el índice de hiperemia reactiva (RHI) el día 13

El RHI es una medida del grado de dilatación de los vasos y del aumento del flujo sanguíneo vascular después de un período predeterminado de interrupción del flujo. El RHI se determina como la relación entre la amplitud de la tonometría arterial periférica posterior a la oclusión previa del brazo analizado (ocluido), dividida por la relación posterior a la oclusión previa del brazo de control. Valores de RHI >1,67 indican función endotelial normal, mientras que valores ≤1,67 indican disfunción endotelial.

Reactividad plaquetaria posbasal en los días 8 y 14: ensayo de unidades de reacción (PRU) P2Y12

Reactividad plaquetaria, medida por el ensayo VerifyNow PRU, y presentada como número de participantes con < 180 PRU o ≥ 180 PRU después del inicio (días 8 y 14), por categoría de inicio.

El ensayo PRU VerifyNow mide los efectos sobre la activación plaquetaria causados ​​por la inhibición del receptor plaquetario, P2Y12. Este receptor es activado por la adenosina 5'-difosfato (ADP) en la cascada que conduce a la agregación plaquetaria, pero puede bloquearse con fármacos inhibidores de P2Y12, como el clopidogrel. El bloqueo de este receptor disminuye la activación plaquetaria y la capacidad de las plaquetas para unirse al fibrinógeno. Los valores del ensayo VerifyNow PRU < 180 unidades indican deterioro de la agregación plaquetaria.

Reactividad plaquetaria posbasal en los días 8 y 14: ensayo de unidades de reacción de aspirina (ARU)

Reactividad plaquetaria, medida por el ensayo VerifyNow ARU, y presentada como número de participantes con ≤ 549 ARU o > 549 ARU después del inicio (días 8 y 14), por categoría de inicio.

La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa 1, que convierte el ácido araquidónico en tromboxano A2, que a su vez participa en la activación del receptor de glicoproteína (GP)IIb/IIIa necesario para iniciar la agregación plaquetaria. El deterioro de la agregación plaquetaria del tipo aspirina se define para el ensayo de aspirina VerifyNow como valores ≤ 549 ARU.

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en las evaluaciones de la función plaquetaria: ensayo PRU

El ensayo PRU VerifyNow mide los efectos sobre la activación plaquetaria causados ​​por la inhibición del receptor plaquetario, P2Y12. Este receptor es activado por la adenosina 5'-difosfato (ADP) en la cascada que conduce a la agregación plaquetaria, pero puede bloquearse con fármacos inhibidores de P2Y12, como el clopidogrel. El bloqueo de este receptor disminuye la activación plaquetaria y la capacidad de las plaquetas para unirse al fibrinógeno. Los valores del ensayo VerifyNow PRU <180 PRU indican deterioro de la agregación plaquetaria.

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en las evaluaciones de la función plaquetaria: ensayo ARU

La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa 1, que convierte el ácido araquidónico en tromboxano A2, que a su vez participa en la activación del receptor GPIIb IIIa necesario para iniciar la agregación plaquetaria. El deterioro de la agregación plaquetaria del tipo aspirina se define para el ensayo de aspirina VerifyNow como valores ≤ 549 ARU.

Cambio porcentual desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en HOMA-IR en participantes sin uso concomitante de insulina

Se tomaron muestras de sangre para determinar los niveles de glucosa e insulina en ayunas. A partir de estos resultados, se estimó la resistencia a la insulina utilizando el método de evaluación del modelo de homeostasis actualizado para el algoritmo informático de resistencia a la insulina (HOMA-IR). Un HOMA-IR más alto indica un mayor grado de resistencia a la insulina. Por lo general, un límite de HOMA-IR para identificar a las personas con resistencia a la insulina es 2,5.

IW-1973 Farmacocinética: Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática durante un intervalo de dosificación (AUCtau) en los días 1 y 7

Equivalente al AUC desde el tiempo 0 hasta la última concentración medible (AUClast), con el tiempo de la última concentración medible (Tlast) = 12 horas para dosificación BID y Tlast = 24 horas para dosificación QD.

IW-1973 Farmacocinética: concentración plasmática máxima observada (Cmax) en los días 1 y 7

Farmacocinética IW-1973: tiempo hasta la Cmax en los días 1 y 7

IW-1973 Farmacocinética: concentraciones plasmáticas mínimas al final del intervalo de dosificación (mínimo) en los días 1, 2, 6 y 7

IW-1973 Farmacocinética: Área bajo la curva de tiempo de la concentración plasmática desde el tiempo cero hasta la última concentración plasmática medible (AUCúltima) en los días 8 y 14

IW-1973 Farmacocinética: AUCtau el día 14

IW-1973 Farmacocinética: Tmax en los días 8 y 14

IW-1973 Farmacocinética: Cmax en los días 8 y 14

Farmacocinética IW-1973: Cmín los días 13 y 14

IW-1973 Farmacocinética: Aclaramiento corporal total aparente (CL/F) el día 14

Farmacocinética IW-1973: Volumen aparente de distribución durante la fase terminal (Vz/F) el día 14

IW-1973 Farmacocinética: vida media aparente de la fase de eliminación terminal (t1/2)

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE) e interrupciones debido a los TEAE

Un evento adverso (EA) es cualquier evento médico adverso, que no necesariamente tiene que tener una relación causal con el tratamiento del estudio. Un SAE se define como cualquier AE que ocurre en cualquier dosis que resulta en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; potencialmente mortal; hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; anomalía congénita/defecto de nacimiento; acontecimientos médicos importantes. Los TEAE se definen como aquellos EA que comenzaron o empeoraron en gravedad después del inicio de la administración del fármaco del estudio. Los EA de interés clínico (AECI) incluyeron los relacionados con el sangrado y la hipotensión. Causalidad del fármaco del estudio evaluada por el investigador que desconocía la asignación del fármaco del estudio.

Número de participantes con resultados de pruebas de laboratorio postbasales clínicamente significativos

Número de participantes con cambios notables en los valores de presión arterial y frecuencia cardíaca posteriores al inicio

Presión arterial sistólica en decúbito supino (SSBP): ≥ 180 mmHg y aumento (↑) desde el inicio (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg y disminución (↓) desde BL ≥ 30 mmHg.

Presión arterial diastólica en decúbito supino (PADS): ≥ 105 mmHg y ↑ de BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg y ↓ de BL ≥ 20 mmHg.

Frecuencia cardíaca en decúbito supino (SHR): ≥ 110 lpm y ↑ desde BL ≥ 20 lpm; ≤ 50 lpm y ↓ de BL ≥ 20 lpm.

Presión arterial sistólica de pie (StSBP): ≥ 180 mmHg y aumento (↑) desde el inicio (BL) ≥ 30 mmHg; ≤ 90 mmHg y disminución (↓) desde BL ≥ 30 mmHg.

Presión arterial diastólica de pie (StDBP): ≥ 105 mmHg y ↑ de BL ≥ 20 mmHg; ≤ 50 mmHg y ↓ de BL ≥ 20 mmHg.

Frecuencia cardíaca de pie (StHR): ≥ 110 lpm y ↑ de BL ≥ 20 lpm; ≤ 50 lpm y ↓ de BL ≥ 20 lpm.

Presión arterial sistólica (PAS) ortostática: ↓ > 20 mmHg de decúbito supino a bipedestación.

Presión arterial diastólica (PAD) ortostática: ↓ > 15 mmHg de decúbito supino a bipedestación.

FC ortostática: ↓ > 30 lpm de decúbito supino a bipedestación.

Número de participantes con hallazgos clínicamente significativos del examen físico posterior a la aleatorización

Los exámenes físicos incluyeron el examen y la evaluación de lo siguiente: apariencia general, ganglios linfáticos, piel, sistema cardiovascular, cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta, sistema nervioso central, sistema respiratorio, cuello, sistema nervioso periférico, abdomen/hígado/bazo , sistema musculoesquelético.

Número de participantes con resultados de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones posteriores al inicio clínicamente significativos

Cambio desde el inicio del estudio a lo largo del tiempo en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)