Cette étude chez des patients atteints de différents types de cancer (tumeurs solides) vise à trouver une dose sûre de xentuzumab en association avec l'abémaciclib avec ou sans hormonothérapie. L'étude teste également l'efficacité de ces médicaments chez les patients atteints d'un cancer du poumon et du sein.

Critère d'intégration

Toutes les cohortes

• Âge ≥ 18 ans (≥ 20 ans pour le Japon uniquement) lors de la sélection
• Consentement éclairé écrit signé et daté conformément aux BPC (bonnes pratiques cliniques) et à la législation locale avant l'admission à l'essai
• Statut de performance OMS/ECOG (Organisation mondiale de la Santé / Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 évalué lors du dépistage
• Le patient doit être capable d'avaler des gélules ou des comprimés oraux

Cohorte A (tumeurs solides) et cohorte E (NSCLC) :

- Patients masculins ou féminins prêts et capables d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces pendant l'étude et pendant 3 semaines après la dernière dose d'abemaciclib selon ICH M3 (R2) qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsque utilisé régulièrement et correctement. Une liste des méthodes de contraception répondant à ces critères est fournie dans la notice patient. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.

Cohorte A (tumeurs solides)

• Patients avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques, mesurables ou évaluables, non résécables
• Les patients doivent avoir reçu et échoué ou avoir été intolérants à tous les traitements connus pour conférer un bénéfice clinique ou n'avoir aucune option thérapeutique disponible jugée appropriée par leur médecin traitant
• Espérance de vie ≥ 3 mois selon l'avis de l'investigateur évalué lors de la sélection ;

Cohortes B, C, D (recherche de dose, cancer du sein) & Cohorte D1 et Cohorte D2 (cancer du sein) :

• Femmes ménopausées en raison d'une ménopause chirurgicale/naturelle ou d'une suppression ovarienne chimique (initiée au moins 28 jours avant le jour 1 du cycle 1) avec un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) tel que la goséréline ou une suppression ovarienne radio-induite.

  -- Le statut postménopausique dû à la ménopause chirurgicale/naturelle nécessite au moins une des conditions suivantes :

• ovariectomie bilatérale antérieure
• âge ≥ 60 ans
• âge < 60 ans et aménorrhée (en l'absence de tamoxifène, de torémifène, de suppression ovarienne ou de chimiothérapie) depuis au moins 12 mois ; et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'estradiol dans la plage postménopausique selon les plages de référence institutionnelles.
• Le statut post-ménopausique dû à la suppression ovarienne radio-induite doit être confirmé par le taux de FSH et d'estradiol dans la plage post-ménopausique.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de cancer du sein avec preuve d'une maladie localement avancée ne pouvant pas faire l'objet d'une résection curative ou d'une maladie métastatique
• HR+ (résultats de laboratoire locaux lors du dépistage ou, s'ils ne sont pas disponibles, au moment du diagnostic) ER] ou récepteur de la progestérone [PgR]) par immunohistochimie (IHC). Les dosages des récepteurs aux œstrogènes et des PgR sont considérés comme positifs s'il y a au moins 1 % de noyaux tumoraux positifs dans l'échantillon, tel que défini dans les directives pertinentes de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .
• HER2 négatif (résultats de laboratoire locaux lors du dépistage ou, s'ils ne sont pas disponibles, au moment du diagnostic) tels que définis par les directives les plus récentes de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Cohortes B, C, D (recherche de dose), F (cancer du sein) :

• Une chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante antérieure est autorisée. 0-2 lignes de chimiothérapie antérieures pour le contexte métastatique sont autorisées (sauf les cohortes D1, D2 et F).
• Au moins 1 lésion (mesurable ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par TDM ou IRM ou TEP-TDM (portion TDM de qualité diagnostique) et qui convient à une mesure répétée précise.
• Cohorte B, C, D : Doit être éligible à l'hormonothérapie correspondante (létrozole, anastrozole ou fulvestrant). Pour les cohortes B et C, un traitement antérieur par fulvestrant ou exémestane est autorisé. Pour la cohorte D, un traitement antérieur par des inhibiteurs non stéroïdiens de l'aromatase (anastrozole, létrozole) ou par exémestane est autorisé.

Cohorte E (NSCLC (cancer du poumon non à petites cellules)) :

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC de stade IV.
• Le participant doit avoir progressé après une chimiothérapie à base de platine ET une immunothérapie (sauf si des candidats jugés inappropriés pour l'immunothérapie par son médecin traitant) ET avoir reçu 1 ou un maximum de 2 autres chimiothérapies antérieures pour une maladie avancée et/ou métastatique OU doit être jugé par le médecin comme inéligible pour une autre chimiothérapie standard de deuxième ligne. Un traitement préalable avec un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique-tyrosine kinase (EGFR-TKI) et des inhibiteurs de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) est obligatoire chez les participants dont la tumeur présente des mutations activant l'EGFR ou des translocations ALK. Les agents de ciblage antérieurs et les thérapies néoadjuvantes/adjuvantes sont autorisés.
• Avoir une fonction organique adéquate, y compris hématologique, rénale et hépatique.
• Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.

Cohorte D1, Cohorte D2 et Cohorte F (Cancer du sein) :

• Avoir un test de grossesse sérique négatif au départ (dans les 14 jours précédant la randomisation) et accepter d'utiliser les précautions médicalement approuvées pour prévenir la grossesse pendant l'étude et pendant 3 semaines après la dernière dose d'abémaciclib et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de xentuzumab si le statut post-ménopausique est dû à une suppression ovarienne avec un agoniste de la GnRH.
• Avoir une maladie mesurable ou une maladie osseuse non mesurable. Les maladies mesurables et non mesurables sont définies selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1 [v1.1]. Les maladies osseuses non mesurables uniquement peuvent inclure l'un des éléments suivants : lésions osseuses blastiques, lésions osseuses lytiques sans composant mesurable des tissus mous ou lésions osseuses mixtes lytiques-blastiques sans composant mesurable des tissus mous.

Cohortes D1 et D2 uniquement :

• Les patients doivent remplir 1 des critères suivants :

  -- Rechute avec des signes radiologiques de progression tout en recevant une hormonothérapie néoadjuvante ou adjuvante, sans hormonothérapie ultérieure reçue après la progression.

• Rechute avec preuve radiologique de progression dans l'année suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante, sans hormonothérapie ultérieure reçue après la progression.
• Rechute avec signes radiologiques de progression plus d'un an après la fin de l'hormonothérapie adjuvante, puis rechute avec signes radiologiques de progression après avoir reçu un traitement avec un anti-œstrogène ou un inhibiteur de l'aromatase comme hormonothérapie de première ligne pour la maladie métastatique. Les patientes ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne d'hormonothérapie ou toute autre chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique.
• A présenté de novo une maladie métastatique, puis a rechuté avec des signes radiologiques de progression après avoir reçu un traitement avec un anti-œstrogène ou un inhibiteur de l'aromatase comme hormonothérapie de première ligne pour la maladie métastatique.

Les patientes ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne d'hormonothérapie ou toute autre chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique.

- Pour la cohorte D1 (maladie viscérale) le patient doit avoir au moins une métastase viscérale documentée ; pour la cohorte D2 (maladie non viscérale), le patient ne doit présenter aucune métastase viscérale.

Cohorte F uniquement :

• Patientes présentant une résistance à un traitement antérieur par un inhibiteur de l'aromatase (IA) et un inhibiteur de CDK4/6 (à l'exclusion de l'abemaciclib) pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique, défini comme une preuve radiologique de la progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière dose d'IA et /ou inhibiteur de CDK4/6 (excl. abemaciclib) administré comme traitement de première ligne pour une maladie localement avancée ou métastatique. Les patients ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne de thérapie endocrinienne antérieure ou toute autre chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée/métastatique.
• Le patient ne doit pas avoir de métastases viscérales (des exemples de lésions autorisées sont dans le sein, les ganglions lymphatiques, les tissus mous, les os).

Critère d'exclusion

Tous - Cohortes A, B, C, D (recherche de dose), E et F & Cohorte D1 et Cohorte D2 (cancer du sein) :

• Les patients qui doivent ou souhaitent continuer la prise de médicaments restreints ou de tout médicament considéré comme susceptible d'interférer avec la sécurité du déroulement de l'essai
• Traitement antérieur dans cet essai
• Actuellement inscrit dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 21 jours depuis la fin d'un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament, ou recevant d'autres traitements expérimentaux.
• Abus chronique d'alcool ou de drogues ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, en fait un sujet d'étude peu fiable ou peu susceptible de terminer l'essai
• Chimiothérapie anticancéreuse antérieure, thérapie biologique ou radiothérapie, androgènes, thalidomide, autres agents anticancéreux ou tout médicament expérimental dans les 21 jours (14 jours pour les agents non myélosuppresseurs) ; et/ou 4 semaines pour l'immunothérapie, avant de commencer l'un des médicaments à l'essai.
• Radiothérapie antérieure sur ≥ 25 % de la moelle osseuse, quel que soit le moment où elle a été reçue
• Toxicité non résolue liée au traitement d'un traitement antérieur de> grade CTCAE 1 à l'entrée dans l'étude (à l'exception de la neuropathie sensorielle stable ≤ grade CTCAE 2 et de l'alopécie)
• Traitement antérieur avec des composés ciblant l'IGF-1R
• Le patient a des conditions médicales préexistantes graves et/ou incontrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation à cette étude, y compris une maladie pulmonaire interstitielle, une dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie.
• Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'un des éléments suivants : ANC < 1,5 x 10 ^ 9/L, plaquettes < 100 x 10 ^ 9/L, hémoglobine 2,5 x LSN ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques , bilirubine totale > 1,5 x LSN ou > 3 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, créatinine sérique > 1,5 x LSN concomitante à une clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min.
• Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'abémaciclib ou entraînerait une diarrhée initiale de grade 2 ou plus
• Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé (défini par HgBA1C > 8 %).
• Patients présentant une propagation viscérale symptomatique avancée/métastatique, qui présentent un risque de complications potentiellement mortelles à court terme, y compris les patients présentant des épanchements massifs non contrôlés (pleural, péricardique, péritonéal), une lymphangite pulmonaire et plus de 50 % d'atteinte hépatique dans les métastases .
• Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse
• Avoir des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire (y compris, mais sans s'y limiter, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant le traitement de l'étude sont éligibles.
• L'érythropoïétine, le G-CSF et le GM-CSF ne sont pas autorisés dans les 2 semaines précédant l'étude. L'utilisation prophylactique primaire du G-CSF n'est pas autorisée, mais il peut être utilisé pour traiter la neutropénie apparue sous traitement.
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la biopsie) < 28 jours après la dose initiale de l'un des médicaments à l'étude ou une intervention chirurgicale majeure planifiée pendant la participation à l'étude.
• Avoir une infection bactérienne ou fongique active (c'est-à-dire nécessitant des antibiotiques IV ou une thérapie au moment du début du traitement de l'étude) et/ou une infection virale connue (par exemple, des anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], l'antigène de surface de l'hépatite B ou des anticorps contre l'hépatite C ). Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
• Patients avec une hyperglycémie de grade ≥ 2 au départ ou patients avec une diarrhée de grade ≥ 2 au départ
• Les patients nécessitant un traitement avec des inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 ne peuvent pas être inclus dans l'essai.

Cohortes A, B, C, D (recherche de dose), E et F

• Toute malignité active ou suspectée documentée ou antécédent de malignité, autre que la maladie à l'étude, dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome canalaire in situ (CCIS) si correctement traités de l'avis de l'investigateur.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai. Les hommes qui envisagent de concevoir un enfant pendant le procès.
• Agents anti-CDK antérieurs
• Métastases du SNC actives non contrôlées ou symptomatiques connues, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils ont été définitivement traités (par ex. radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont cliniquement stables, sans anticonvulsivants ni stéroïdes pendant au moins 4 semaines. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils sont asymptomatiques, ont terminé la radiothérapie pendant au moins 4 semaines ou reçoivent une dose stable de stéroïdes pendant au moins 4 semaines. Les patients ne sont pas éligibles s'ils ont une compression de la moelle épinière.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du xentuzumab, de l'abémaciclib ou du létrozole/anastrozole/fulvestrant, ou du chlorhydrate de lopéramide, ou de médicaments ayant des structures chimiques similaires

Cohorte D1, Cohorte D2 et Cohorte F (Cancer du sein) :

• Toute malignité active ou suspectée documentée ou antécédent de malignité (y compris le cancer du sein inflammatoire), autre que la maladie à l'étude, dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau correctement traité ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du carcinome canalaire in situ (CCIS) s'il est correctement traité de l'avis de l'investigateur.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai.
• Avoir reçu un traitement antérieur par chimiothérapie (à l'exception de la chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante), fulvestrant, évérolimus, alpelisib ou abémaciclib. Pour les cohortes D1 et D2 uniquement : un traitement antérieur par palbociclib ou ribociclib est également exclu)
• Avoir des preuves cliniques ou des antécédents de métastases du système nerveux central. Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription.
• Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du xentuzumab, de l'abémaciclib ou du fulvestrant, ou du chlorhydrate de lopéramide, ou à des médicaments ayant des structures chimiques similaires
• Avoir initié des bisphosphonates ou des agents ciblés RANK ligand (RANK-L) approuvés (par exemple, denosumab)
• D'autres critères d'exclusion s'appliquent