Este estudo em pacientes com diferentes tipos de câncer (tumores sólidos) visa encontrar uma dose segura de Xentuzumab em combinação com Abemaciclib com ou sem terapias hormonais. O estudo também testa a eficácia desses medicamentos em pacientes com câncer de pulmão e de mama.

Critério de inclusão

Todas as coortes

• Idade ≥ 18 anos (≥ 20 anos apenas para o Japão) na triagem
• Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com GCP (Boas Práticas Clínicas) e legislação local antes da admissão no estudo
• Status de desempenho 0-1 da OMS/ECOG (Organização Mundial da Saúde / Eastern Cooperative Oncology Group) avaliado na triagem
• O paciente deve ser capaz de engolir cápsulas ou comprimidos orais

Coorte A (tumores sólidos) e coorte E (NSCLC):

- Pacientes do sexo masculino ou feminino prontos e capazes de usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o estudo e por 3 semanas após a última dose de abemaciclibe por ICH M3 (R2) que resulta em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta. Uma lista de métodos contraceptivos que atendem a esses critérios é fornecida nas informações do paciente. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem.

Coorte A (tumores sólidos)

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de tumores sólidos avançados e/ou metastáticos, mensuráveis ​​ou avaliáveis, não ressecáveis
• Os pacientes devem ter recebido e falhado, ou ter sido intolerantes a todos os tratamentos conhecidos por conferir benefício clínico ou não ter opções terapêuticas disponíveis conforme considerado apropriado pelo médico assistente
• Expectativa de vida ≥ 3 meses na opinião do investigador avaliado na triagem;

Coortes B, C, D (determinação de dose, câncer de mama) e coorte D1 e coorte D2 (câncer de mama):

• Mulheres na pós-menopausa devido à menopausa cirúrgica/natural ou supressão ovariana química (iniciada pelo menos 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) com um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), como goserelina ou supressão ovariana induzida por radiação.

  -- o estado pós-menopausa devido à menopausa cirúrgica/natural requer pelo menos uma das seguintes condições:

• ooforectomia bilateral prévia
• idade ≥ 60 anos
• idade < 60 anos e amenorreica (na ausência de tamoxifeno, toremifeno, supressão ovariana ou quimioterapia) há pelo menos 12 meses; e hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com as faixas de referência institucionais.
• O estado pós-menopausa devido à supressão ovariana induzida por radiação deve ser confirmado pelo nível de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de câncer de mama com evidência de doença localmente avançada não passível de ressecção curativa ou doença metastática
• HR+ (resultados laboratoriais locais na triagem ou, se não disponíveis, no momento do diagnóstico) Para preencher o requisito da doença HR+, o tumor primário ou lesão metastática do câncer de mama deve expressar pelo menos um dos receptores hormonais (receptor de estrogênio ER] ou receptor de progesterona [PgR]) por imuno-histoquímica (IHQ). Os ensaios de receptor de estrogênio e PgR são considerados positivos se houver pelo menos 1% de núcleos tumorais positivos na amostra, conforme definido nas diretrizes relevantes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .
• HER2 negativo (resultados laboratoriais locais na triagem ou, se não disponíveis, no momento do diagnóstico), conforme definido pelas diretrizes mais recentes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Coortes B, C, D (determinação de dose), F (Câncer de Mama):

• Quimioterapia adjuvante e neoadjuvante prévia é permitida. São permitidas 0-2 linhas anteriores de quimioterapia para o cenário metastático (exceto Coortes D1, D2 e ​​F).
• Pelo menos 1 lesão (mensurável ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base com TC ou RM ou PET-CT (parte da TC de qualidade diagnóstica) e que é adequada para medição repetida precisa.
• Coorte B, C, D: Deve ser elegível para a terapia hormonal correspondente (letrozol, anastrozol ou fulvestranto). Para as Coortes B e C é permitido o tratamento prévio com fulvestranto ou exemestano. Para a Coorte D, é permitida a terapia prévia com inibidores não esteróides da aromatase (anastrozol, letrozol) ou exemestano.

Coorte E (NSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas)):

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de estágio IV NSCLC.
• O participante deve ter progredido após quimioterapia baseada em platina E imunoterapia (a menos que seja considerado candidato inadequado para imunoterapia por seu médico assistente) E ter recebido 1 ou no máximo 2 outras quimioterapias anteriores para doença avançada e/ou metastática OU deve ser julgado pelo médico como inelegível para quimioterapia padrão de segunda linha. O tratamento prévio com inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TKI) e inibidores da quinase do linfoma anaplásico (ALK) é obrigatório em participantes cujo tumor tenha mutações ativadoras de EGFR ou translocações de ALK. Agentes de direcionamento prévio e terapias neoadjuvantes/adjuvantes são permitidos.
• Têm função orgânica adequada, incluindo hematologia, renal e hepática.
• Ter doença mensurável por RECIST 1.1.

Coorte D1, Coorte D2 e ​​Coorte F (Câncer de Mama):

• Ter um teste de gravidez sérico negativo no início do estudo (dentro de 14 dias antes da randomização) e concordar em usar precauções medicamente aprovadas para prevenir a gravidez durante o estudo e por 3 semanas após a última dose de abemaciclibe e por pelo menos 6 meses após a última dose de xentuzumabe se o estado pós-menopausa for devido à supressão ovariana com um agonista de GnRH.
• Ter doença mensurável ou doença óssea não mensurável. Doenças mensuráveis ​​e não mensuráveis ​​são definidas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST Versão 1.1 [v1.1]. A doença apenas óssea não mensurável pode incluir qualquer um dos seguintes: lesões ósseas blásticas, lesões ósseas líticas sem um componente mensurável de tecido mole ou lesões ósseas mistas lítico-blásticas sem um componente mensurável de tecido mole.

Coorte D1 e D2 apenas:

• Os pacientes devem preencher 1 dos seguintes critérios:

  -- Recidiva com evidência radiológica de progressão enquanto recebia terapia endócrina neoadjuvante ou adjuvante, sem terapia endócrina subseqüente recebida após a progressão.

• Recidiva com evidência radiológica de progressão dentro de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante, sem terapia endócrina subsequente recebida após a progressão.
• Recaída com evidência radiológica de progressão mais de 1 ano após a conclusão da terapia endócrina adjuvante e, subsequentemente, recidiva com evidência radiológica de progressão após receber tratamento com antiestrogênio ou inibidor de aromatase como terapia endócrina de primeira linha para doença metastática. Os pacientes podem não ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina ou qualquer quimioterapia anterior para doença metastática.
• Apresentou de novo doença metastática e, em seguida, recaiu com evidência radiológica de progressão após receber tratamento com antiestrogênio ou inibidor de aromatase como terapia endócrina de primeira linha para doença metastática.

Os pacientes podem não ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina ou qualquer quimioterapia anterior para doença metastática.

- Para a coorte D1 (doença visceral) o paciente deve ter pelo menos uma metástase visceral documentada; para coorte D2 (doença não visceral), o paciente não deve ter nenhuma metástase visceral.

Coorte F apenas:

• Pacientes com resistência à terapia anterior com um inibidor de aromatase (IA) e inibidor de CDK4/6 (excluindo abemaciclibe) para câncer de mama localmente avançado ou metastático, definido como evidência radiológica de progressão da doença durante ou dentro de 30 dias após a última dose de IA e /ou inibidor de CDK4/6 (excl. abemaciclibe) administrado como terapia de primeira linha para doença localmente avançada ou metastática. Os pacientes podem não ter recebido mais de 1 linha de terapia endócrina anterior ou qualquer quimioterapia anterior para doença avançada/metastática.
• O paciente não deve ter nenhuma metástase visceral (exemplo de lesões permitidas são na mama, linfonodos, tecidos moles, ossos).

Critério de exclusão

Todos - Coortes A, B, C, D (determinação da dose), E e F e Coorte D1 e Coorte D2 (Câncer de Mama):

• Pacientes que devem ou desejam continuar a ingestão de medicamentos restritos ou qualquer medicamento considerado provável de interferir na condução segura do estudo
• Tratamento anterior neste estudo
• Atualmente inscrito em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou menos de 21 dias desde o término de outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento, ou recebendo outro(s) tratamento(s) experimental(is).
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne-o um sujeito de estudo não confiável ou improvável de concluir o estudo
• Quimioterapia anticancerígena prévia, terapia biológica ou radioterapia, andrógenos, talidomida, outros agentes anticancerígenos ou qualquer medicamento experimental dentro de 21 dias (14 dias para agentes não mielossupressores); e/ou 4 semanas para imunoterapia, antes de iniciar qualquer um dos medicamentos em estudo.
• Radioterapia prévia em ≥ 25% da medula óssea, independentemente de quando foi recebida
• Toxicidade relacionada ao tratamento não resolvida da terapia anterior de > CTCAE grau 1 na entrada do estudo (exceto para neuropatia sensorial estável ≤ CTCAE grau 2 e alopecia)
• Tratamento anterior com compostos de direcionamento de IGF-1R
• O paciente tem condição(ões) médica(s) pré-existente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do Investigador, impediriam a participação neste estudo, incluindo doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou que requerem oxigenoterapia.
• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão demonstrada por qualquer um dos seguintes: CAN < 1,5 x 10^9/L, plaquetas < 100 x 10^9/L, hemoglobina 2,5 x LSN ou > 5 x LSN na presença de metástases hepáticas , bilirrubina total >1,5 x LSN ou >3 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert, creatinina sérica > 1,5 x LSN concomitante com depuração de creatinina ≤ 50 mL/min.
• Doença renal pré-existente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de abemaciclibe ou resultaria em diarreia basal de Grau 2 ou superior
• Pacientes com Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado (definido por HgBA1C > 8%).
• Pacientes com disseminação visceral avançada/metastática, sintomática, que correm risco de complicações com risco de vida a curto prazo, incluindo pacientes com derrames maciços não controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático em metástases .
• Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea
• Ter um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular (incluindo, entre outros, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita. Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes do tratamento do estudo são elegíveis.
• Eritropoietina, G-CSF e GM-CSF não são permitidos nas 2 semanas anteriores ao estudo. O uso profilático primário de G-CSF não é permitido, mas pode ser usado para tratar a neutropenia emergente do tratamento.
• Ter feito cirurgia de grande porte (excluindo biópsia) < 28 dias após a dose inicial de qualquer um dos medicamentos do estudo ou cirurgia de grande porte planejada durante a participação no estudo.
• Ter infecção bacteriana ou fúngica ativa (isto é, necessitando de antibióticos IV ou terapia no momento de iniciar o tratamento do estudo) e/ou infecção viral conhecida (por exemplo, anticorpos do vírus da imunodeficiência humana [HIV], antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C ). A triagem não é necessária para a inscrição.
• Pacientes com hiperglicemia de grau ≥ 2 na linha de base ou pacientes com diarreia de grau ≥ 2 na linha de base
• Os pacientes que necessitam de tratamento com inibidores/indutores do CYP3A4 não podem ser incluídos no estudo.

Coortes A, B, C, D (determinação da dose), E e F

• Qualquer malignidade documentada ativa ou suspeita ou história de malignidade, além da doença em estudo, dentro de 3 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo uterino ou carcinoma ductal in situ (DCIS) se devidamente tratados na opinião do investigador.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo. Homens que planejam ter um filho durante o julgamento.
• Agentes anti CDK anteriores
• Metástases sintomáticas ou descontroladas ativas conhecidas no SNC, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea, conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Histórico de metástases no SNC ou compressão do cordão são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estão clinicamente estáveis, sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se forem assintomáticos, completaram a radioterapia por pelo menos 4 semanas ou estão em uma dose estável de esteróides por pelo menos 4 semanas. Os pacientes não são elegíveis se tiverem compressão da medula espinhal.
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de xentuzumabe, abemaciclibe ou letrozol/anastrozol/fulvestrant ou cloridrato de loperamida ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes

Coorte D1, Coorte D2 e ​​Coorte F (Câncer de Mama):

• Qualquer malignidade ativa ou suspeita documentada ou história de malignidade (incluindo câncer de mama inflamatório), além da doença em estudo, dentro de 3 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo uterino ou carcinoma ductal in situ (DCIS) se tratado adequadamente na opinião do investigador.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo.
• Ter recebido tratamento prévio com quimioterapia (exceto quimioterapia neoadjuvante/adjuvante), fulvestranto, everolimo, alpelisibe ou abemaciclibe. Somente para as coortes D1 e D2: o tratamento anterior com palbociclibe ou ribociclibe também está excluído)
• Ter evidência clínica ou história de metástase no sistema nervoso central. A triagem não é necessária para a inscrição.
• História de hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos de xentuzumabe, abemaciclibe ou fulvestranto, ou cloridrato de loperamida, ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes
• Iniciaram bisfosfonatos ou agentes direcionados ao ligante RANK (RANK-L) aprovados (por exemplo, denosumabe)
• Aplicam-se outros critérios de exclusão