Tämän tutkimuksen eri tyyppisiä syöpiä (kiinteitä kasvaimia) sairastavilla potilailla tavoitteena on löytää turvallinen ksentutsumabinannos yhdistelmänä abemasiklibin kanssa hormonaalisten hoitojen kanssa tai ilman. Tutkimuksessa testataan myös, kuinka tehokkaita nämä lääkkeet ovat potilailla, joilla on keuhko- ja rintasyöpä.

Sisällyttämiskriteerit

Kaikki kohortit

• Ikä ≥ 18 vuotta (≥ 20 vuotta vain Japanissa) seulonnassa
• Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus GCP:n (Good Clinical Practice) ja paikallisen lainsäädännön mukaisesti ennen tutkimukseen pääsyä
• WHO/ECOG (Maailman terveysjärjestö / Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​0-1 arvioitu seulonnassa
• Potilaan on kyettävä nielemään oraalisia kapseleita tai tabletteja

Kohortti A (kiinteät kasvaimet) ja kohortti E (NSCLC):

- Mies- tai naispotilaat, jotka ovat valmiita ja pystyvät käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja kolmen viikon ajan viimeisen abemasiklib-annoksen ICH M3 (R2) -annosta kohti, mikä johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin, alle 1 % vuodessa, kun käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Luettelo nämä kriteerit täyttävistä ehkäisymenetelmistä on potilastiedoissa. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa.

Kohortti A (kiinteät kasvaimet)

• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneistä ja/tai metastaattisista, mitattavissa olevista tai arvioitavissa olevista, ei-resekoitavista kiinteistä kasvaimista
• Potilaiden on täytynyt saada kaikkia hoitoja, joista tiedetään olevan kliinistä hyötyä ja jotka ovat epäonnistuneet tai he eivät sietäneet niitä, tai heillä ei ole saatavilla hoitovaihtoehtoja, joita heidän hoitava lääkärinsä pitää tarkoituksenmukaisena.
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta tutkijan mielestä seulonnassa arvioituna;

Kohortit B, C, D (annoslöydös, rintasyöpä) ja kohortti D1 ja kohortti D2 (rintasyöpä):

• Naiset, joilla on postmenopausaalinen tila joko kirurgisesta/luonnollisesta vaihdevuodesta tai kemiallisesta munasarjojen suppressiosta (aloitettu vähintään 28 päivää ennen syklin 1 päivää) gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistilla, kuten gosereliinilla tai säteilyn aiheuttamalla munasarjojen suppressiolla.

  -- kirurgisesta/luonnollisesta vaihdevuodesta johtuva postmenopausaalinen tila edellyttää vähintään yhden seuraavista ehdoista:

• aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto
• ikä ≥ 60 vuotta
• ikä < 60 vuotta ja amenorrea (ilman tamoksifeenia, toremifeenia, munasarjojen suppressiota tai kemoterapiaa) vähintään 12 kuukauden ajan; ja follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja estradioli postmenopausaalisella alueella laitosten viitearvojen mukaisesti.
• Säteilyn aiheuttamasta munasarjojen suppressiosta johtuva postmenopausaalinen tila on vahvistettava FSH- ja estradiolitasoilla postmenopausaalisella alueella.
• Histologisesti tai sytologisesti todistettu rintasyövän diagnoosi, jossa on näyttöä paikallisesti edenneestä sairaudesta, jota ei voida hoitaa parantavalla resektiolla tai etäpesäkkeellä
• HR+ (paikalliset laboratoriotulokset seulonnassa tai, jos niitä ei ole saatavilla, diagnoosihetkellä) HR+-sairauden vaatimuksen täyttämiseksi rintasyövän primaarisen kasvaimen tai metastaattisen leesion on ilmennettävä vähintään yhtä hormonireseptoreista (estrogeenireseptori [). ER] tai progesteronireseptori [PgR]) immunohistokemian (IHC) avulla. Estrogeenireseptori- ja PgR-määrityksiä pidetään positiivisina, jos näytteessä on vähintään 1 % positiivisia kasvainytimiä asiaankuuluvien American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) ohjeiden mukaisesti (Hammond et al. 2010). .
• HER2-negatiivinen (paikalliset laboratoriotulokset seulonnassa tai, jos niitä ei ole saatavilla, diagnoosihetkellä) uusimpien American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) -ohjeiden (Hammond et al. 2010) mukaan. .

Kohortit B, C, D (annoslöydös), F (rintasyöpä):

• Aikaisempi adjuvantti- ja neoadjuvanttikemoterapia on sallittu. 0-2 aikaisempaa kemoterapialinjaa metastasoituneessa tilanteessa sallitaan (paitsi kohortit D1, D2 ja F).
• Vähintään 1 leesio (mitattavissa oleva tai ei-mitattava), joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä tai MRI:llä tai PET-CT:llä (diagnostisen laadun CT-osio) ja joka soveltuu tarkkaan toistuvaan mittaukseen.
• Kohortti B, C, D: Täytyy olla oikeutettu vastaavaan hormonihoitoon (letrotsoli, anastrotsoli tai fulvestrantti). Kohorteissa B ja C aiempi hoito fulvestrantilla tai eksemestaanilla on sallittu. D-kohortissa aiempi hoito ei-steroidisilla aromataasinestäjillä (anastrotsoli, letrotsoli) tai eksemestaanilla on sallittu.

Kohortti E (NSCLC (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä)):

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV NSCLC:n diagnoosi.
• Osallistujan on täytynyt olla edennyt platinapohjaisen kemoterapian JA immunoterapian jälkeen (ellei hoitava lääkäri katso häntä sopimattomiksi ehdokkaiksi immuunihoitoon) JA hänen on saatava 1 tai enintään 2 muuta aiempaa kemoterapiaa pitkälle edenneen ja/tai metastaattisen taudin vuoksi TAI lääkärin on arvioitava hänet. ei kelpaa muuhun tavalliseen toisen linjan kemoterapiaan. Aiempi hoito epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyrosiinikinaasin estäjillä (EGFR-TKI) ja anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) estäjillä on pakollinen osallistujille, joiden kasvaimessa on EGFR:ää aktivoivia mutaatioita tai ALK-translokaatioita. Aiemmat kohdentavat aineet ja neoadjuvantti/adjuvanttihoidot ovat sallittuja.
• Sillä on riittävä elinten toiminta, mukaan lukien hematologia, munuaiset ja maksa.
• Onko mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan 1.1.

Kohortti D1, kohortti D2 ja kohortti F (rintasyöpä):

• Sinulla on negatiivinen seerumin raskaustesti lähtötilanteessa (14 päivän sisällä ennen satunnaistamista) ja suostut käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä varotoimia raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja 3 viikon ajan viimeisen abemasiclib-annoksen jälkeen ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen ksentutsumabiannoksen jälkeen jos postmenopausaalinen tila johtuu munasarjojen supressiosta GnRH-agonistilla.
• Onko sinulla joko mitattavissa oleva sairaus tai ei-mitattavissa oleva luusairaus. Mitattavissa olevat ja ei-mitattavat sairaudet määritellään kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST versio 1.1 [v1.1]) mukaisesti. Ei-mitattavissa oleva vain luusairaus voi sisältää mitä tahansa seuraavista: blastiset luuvauriot, lyyttiset luuvauriot ilman mitattavissa olevaa pehmytkudoskomponenttia tai lyyttis-blastiset luuvauriot ilman mitattavissa olevaa pehmytkudoskomponenttia.

Vain kohortti D1 ja D2:

• Potilaiden on täytettävä yksi seuraavista kriteereistä:

  - Relapsi, jossa on radiologisia todisteita etenemisestä neoadjuvantti- tai adjuvantti endokriinisen hoidon aikana, eikä myöhempää endokriinistä hoitoa ole saatu etenemisen jälkeen.

• Uusiutui ja radiologista näyttöä etenemisestä vuoden sisällä adjuvantti endokriinisen hoidon päättymisestä, eikä myöhempää endokriinistä hoitoa saatu etenemisen jälkeen.
• Uusiutui radiologisilla todisteilla etenemisestä yli vuoden kuluttua adjuvantti-endokriinisen hoidon päättymisestä ja sen jälkeen uusiutui radiologisilla todisteilla etenemisestä sen jälkeen, kun se oli saanut hoidon joko antiestrogeeni- tai aromataasi-inhibiittorilla ensisijaisena endokriinisenä hoitona metastaattiseen sairauteen. Potilaat eivät ehkä ole saaneet useampaa kuin yhtä endokriinistä hoitoa tai mitään aikaisempaa solunsalpaajahoitoa metastaattisen taudin vuoksi.
• Esiintyi de novo metastaattisen taudin kanssa ja sen jälkeen uusiutui radiologisten todisteiden kanssa etenemisestä saatuaan hoidon joko antiestrogeeni- tai aromataasi-inhibiittorilla ensimmäisen linjan endokriinisenä hoitona metastaattiseen sairauteen.

Potilaat eivät ehkä ole saaneet useampaa kuin yhtä endokriinistä hoitoa tai mitään aikaisempaa solunsalpaajahoitoa metastaattisen taudin vuoksi.

- Kohortissa D1 (viskeraalinen sairaus) potilaalla on oltava vähintään yksi dokumentoitu viskeraalinen etäpesäke; kohortissa D2 (ei-viskeraalinen sairaus) potilaalla ei saa olla sisäelinten etäpesäkkeitä.

Vain kohortti F:

• Potilaat, jotka ovat vastustuskykyisiä paikallisesti edenneen tai metastaattisen rintasyövän aiemmalle aromataasi-inhibiittorihoidolle (AI) ja CDK4/6-estäjällä (paitsi abemasiklibiä), jotka määritellään radiologiseksi todisteeksi taudin etenemisestä AI-annoksen aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen AI-annoksen jälkeen. /tai CDK4/6-estäjä (paitsi abemaciklibi), jota käytetään paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin ensilinjan hoitona. Potilaat eivät ehkä ole saaneet useampaa kuin yhtä aiempaa hormonitoimintaan perustuvaa hoitoa tai mitään aikaisempaa kemoterapiaa edenneen/metastaattisen taudin vuoksi.
• Potilaalla ei saa olla sisäelinten etäpesäkkeitä (esimerkkejä sallituista leesioista ovat rinnat, imusolmukkeet, pehmytkudokset, luu).

Poissulkemiskriteerit

Kaikki – kohortit A, B, C, D (annosmääritys), E ja F & kohortti D1 ja kohortti D2 (rintasyöpä):

• Potilaat, jotka joutuvat tai haluavat jatkaa rajoitettujen lääkkeiden tai minkä tahansa sellaisen lääkkeen käyttöä, jonka katsotaan todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen turvallista suorittamista
• Aiempi hoito tässä kokeessa
• Tällä hetkellä ilmoittautunut toiseen tutkimuslaitteeseen tai lääketutkimukseen tai alle 21 päivää toisen tutkimuslaitteen tai lääketutkimuksen lopettamisesta tai muusta tutkimushoidosta.
• Krooninen alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee heistä epäluotettavan tutkimuskohteen tai ei todennäköisesti suorita tutkimusta
• Aiempi syövän vastainen kemoterapia, biologinen tai sädehoito, androgeenit, talidomidi, muut syöpälääkkeet tai mikä tahansa tutkimuslääke 21 päivän sisällä (14 päivää ei-myelosuppressiivisilla aineilla); ja/tai 4 viikkoa immunoterapiaa varten ennen minkään koelääkkeen aloittamista.
• Ennen sädehoitoa ≥ 25 %:lle luuytimestä riippumatta siitä, milloin se on saatu
• Ratkaisematon hoitoon liittyvä toksisuus aikaisemmasta hoidosta > CTCAE-aste 1 tutkimukseen aloitettaessa (paitsi stabiili sensorinen neuropatia ≤ CTCAE-aste 2 ja hiustenlähtö)
• Aikaisempi hoito IGF-1R:ää kohdentavilla yhdisteillä
• Potilaalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen, mukaan lukien interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoidon tarve.
• Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, jonka osoittaa jokin seuraavista: ANC < 1,5 x 10^9/l, verihiutaleet < 100 x 10^9/l, hemoglobiini 2,5 x ULN tai > 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa , kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN tai > 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≤ 50 ml/min.
• Aiempi munuaissairaus, mukaan lukien glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulusasidoosi
• Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset GI-sairaudet, kyvyttömyys niellä tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi abemasiklibin riittävän imeytymisen tai johtaisi 2. asteen tai korkeampaan ripuliin.
• Potilaat, joilla on tyypin I diabetes tai hallitsematon tyypin II diabetes (määritelty HgBA1C > 8 %).
• Potilaat, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen, oireellinen, viskeraalinen leviäminen ja joilla on hengenvaarallisten komplikaatioiden riski lyhyellä aikavälillä, mukaan lukien potilaat, joilla on massiivisia hallitsemattomia effuusioita (keuhkopussin, perikardiaalinen, peritoneaalinen), keuhkojen lymfangiitti ja yli 50 % maksan osallistumisesta metastaaseihin .
• Aikaisempi hematopoieettinen kantasolu- tai luuydinsiirto
• Sinulla on henkilökohtainen historia jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuonisairauksien pyörtyminen, kammiorytmihäiriö (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys. Koehenkilöt, joilla on kontrolloitua eteisvärinää > 30 päivää ennen tutkimushoitoa, ovat kelvollisia.
• Erytropoietiini, G-CSF ja GM-CSF eivät ole sallittuja 2 viikkoa ennen tutkimusta. G-CSF:n ensisijainen profylaktinen käyttö ei ole sallittua, mutta sitä voidaan käyttää hoidosta johtuvan neutropenian hoitoon.
• Sinulla on ollut suuri leikkaus (lukuun ottamatta biopsiaa) < 28 päivää minkä tahansa tutkimuslääkkeen aloitusannoksesta tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimukseen osallistumisen aikana.
• sinulla on aktiivinen bakteeri- tai sieni-infektio (eli vaatii IV-antibiootteja tai hoitoa tutkimushoidon aloittamisen yhteydessä) ja/tai tunnettu virusinfektio (esimerkiksi ihmisen immuunikatoviruksen [HIV] vasta-aineet, hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -vasta-aineet ). Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
• Potilaat, joilla on lähtötilanteessa ≥ 2 asteen hyperglykemia tai potilaat, joilla on ≥ 2 asteen ripuli lähtötilanteessa
• Potilaita, jotka tarvitsevat hoitoa CYP3A4:n estäjillä/indusoijilla, ei voida ottaa mukaan tutkimukseen.

Kohortit A, B, C, D (annosmääritys), E ja F

• Mikä tahansa dokumentoitu aktiivinen tai epäilty pahanlaatuinen syöpä tai anamneesissa muu kuin tutkittava sairaus kolmen vuoden sisällä ennen seulontaa, paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma tai ductal carcinoma in situ (DCIS), jos tutkijan mielestä asianmukaisesti käsitelty.
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana. Miehet, jotka suunnittelevat lapsen saamista oikeudenkäynnin aikana.
• Aiemmat anti-CDK-aineet
• Tunnetut aktiiviset hallitsemattomat tai oireelliset keskushermoston etäpesäkkeet, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus, kuten kliiniset oireet, aivoturvotus ja/tai etenevä kasvu osoittavat. Aiemmat keskushermoston etäpesäkkeet tai napanuoran puristus ovat kelvollisia, jos ne on lopullisesti hoidettu (esim. sädehoito, stereotaktinen leikkaus) ja ovat kliinisesti stabiileja, ilman kouristuslääkkeitä ja steroideja vähintään 4 viikon ajan. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos he ovat oireettomia, ovat saaneet sädehoitoa vähintään 4 viikkoa tai saavat vakaata steroidiannosta vähintään 4 viikon ajan. Potilaat eivät ole kelvollisia, jos heillä on selkäytimen kompressio.
• Aiempi yliherkkyys ksentutsumabin, abemasiklibin tai letrotsolin/anastrotsolin/fulvestrantin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai loperamidihydrokloridille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne

Kohortti D1, kohortti D2 ja kohortti F (rintasyöpä):

• Mikä tahansa dokumentoitu aktiivinen tai epäilty pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain (mukaan lukien tulehduksellinen rintasyöpä) historiassa, muu kuin tutkittava sairaus kolmen vuoden aikana ennen seulontaa, paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma tai tiehyesyöpä in situ (DCIS), jos sitä käsitellään asianmukaisesti tutkijan mielestä.
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana.
• olet saanut aiemmin kemoterapiahoitoa (paitsi neoadjuvantti/adjuvanttikemoterapia), fulvestranttia, everolimuusia, alpelisibia tai abemasiklibiä. Vain kohortit D1 ja D2: myös aiempi hoito palbosiklibillä tai ribosiclibillä ei ole myöskään sallittua)
• Sinulla on kliinisiä todisteita tai keskushermoston etäpesäkkeitä. Seulonta ei vaadi ilmoittautumista varten.
• Aiempi yliherkkyys ksentutsumabin, abemasiklibin tai fulvestrantin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai loperamidihydrokloridille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne
• ovat aloittaneet bisfosfonaatteja tai hyväksyneet RANK-ligandiin (RANK-L) kohdistetut aineet (esimerkiksi denosumabi)
• Muita poissulkemisperusteita sovelletaan