Это исследование у пациентов с различными типами рака (солидные опухоли) направлено на поиск безопасной дозы ксентузумаба в комбинации с абемациклибом с гормональной терапией или без нее. Исследование также проверяет, насколько эффективны эти лекарства у пациентов с раком легких и молочной железы.

Критерии включения

Все когорты

• Возраст ≥ 18 лет (≥ 20 лет только для Японии) на момент скрининга
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с GCP (надлежащей клинической практикой) и местным законодательством до включения в исследование.
• ВОЗ / ECOG (Всемирная организация здравоохранения / Восточная кооперативная онкологическая группа), статус 0–1, оцененный при скрининге.
• Пациент должен быть в состоянии проглотить пероральные капсулы или таблетки.

Когорта A (солидные опухоли) и когорта E (НМРЛ):

- Пациенты мужского или женского пола, готовые и способные использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 3 недель после введения последней дозы абемациклиба в соответствии с ICH M3 (R2), что приводит к низкой частоте неудач - менее 1% в год при используется последовательно и правильно. Список методов контрацепции, отвечающих этим критериям, приведен в информации для пациента. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге.

Когорта А (солидные опухоли)

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом запущенных и/или метастатических, поддающихся измерению или оценке, нерезектабельных солидных опухолей
• Пациенты должны были получить и не иметь успеха или иметь непереносимость всех методов лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу, или не иметь доступных терапевтических вариантов, которые их лечащий врач сочтет целесообразными.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев по мнению исследователя, оцененного при скрининге;

Когорты B, C, D (определение дозы, рак молочной железы) и когорта D1 и когорта D2 (рак молочной железы):

• Женщины с постменопаузальным статусом из-за хирургической/естественной менопаузы или химического подавления яичников (начатого не менее чем за 28 дней до 1-го дня цикла 1) с помощью агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), таких как гозерелин, или радиационно-индуцированного подавления яичников.

  -- постменопаузальный статус из-за хирургической/естественной менопаузы требует, по крайней мере, одного из следующих условий:

• предшествующая двусторонняя овариэктомия
• возраст ≥ 60 лет
• возраст < 60 лет и аменорея (при отсутствии тамоксифена, торемифена, подавления яичников или химиотерапии) в течение не менее 12 месяцев; и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в соответствии с установленными референтными диапазонами.
• Постменопаузальный статус из-за радиационно-индуцированного подавления яичников должен быть подтвержден уровнем ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с признаками местно-распространенного заболевания, не поддающегося радикальной резекции или метастазирования
• HR+ (результаты местной лаборатории при скрининге или, если они недоступны, во время постановки диагноза). ER] или рецептор прогестерона [PgR]) с помощью иммуногистохимии (IHC). Анализы на рецептор эстрогена и PgR считаются положительными, если в образце имеется не менее 1% положительных ядер опухоли, как определено в соответствующих руководствах Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) (Hammond et al. 2010). .
• Отрицательный на HER2 (результаты местной лаборатории при скрининге или, если они недоступны, во время постановки диагноза), как определено в самых последних рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Когорты B, C, D (подбор дозы), F (рак молочной железы):

• Допускается предшествующая адъювантная и неоадъювантная химиотерапия. Разрешены 0-2 предшествующие линии химиотерапии по поводу метастазов (за исключением когорт D1, D2 и F).
• По крайней мере 1 поражение (поддающееся измерению или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ, МРТ или ПЭТ-КТ (КТ-часть диагностического качества) и которое подходит для точного повторного измерения.
• Когорта B, C, D: должны иметь право на соответствующую гормональную терапию (летрозол, анастрозол или фулвестрант). Для когорт B и C разрешено предшествующее лечение фулвестрантом или экземестаном. Для когорты D разрешена предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол) или экземестаном.

Когорта E (НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого)):

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ IV стадии.
• У участника должно быть прогрессирование после химиотерапии на основе препаратов платины И иммунотерапии (если лечащий врач не сочтет его неподходящим кандидатом на иммунотерапию) И он получил 1 или максимум 2 других предшествующих курса химиотерапии по поводу прогрессирующего и/или метастатического заболевания ИЛИ должен быть оценен врачом как неприемлемый для дальнейшей стандартной химиотерапии второй линии. Предварительное лечение ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и киназы анапластической лимфомы (ALK) является обязательным для участников, опухоль которых имеет мутации, активирующие EGFR, или транслокации ALK. Разрешены предварительные таргетные агенты и неоадъювантная/адъювантная терапия.
• Иметь адекватную функцию органов, включая гематологию, почки и печень.
• Наличие измеримого заболевания согласно RECIST 1.1.

Когорта D1, Когорта D2 и Когорта F (рак молочной железы):

• Иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на исходном уровне (в течение 14 дней до рандомизации) и согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения меры предосторожности для предотвращения беременности во время исследования и в течение 3 недель после последней дозы абемациклиба и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы ксентузумаба. если постменопаузальный статус обусловлен подавлением яичников агонистом ГнРГ.
• Имеют либо измеримое заболевание, либо неизмеримое заболевание только костей. Измеряемые и неизмеряемые заболевания определяются в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1 [v1.1]. Неизмеримое поражение только костей может включать любое из следующего: бластные поражения костей, литические поражения костей без поддающегося измерению компонента мягких тканей или смешанные литико-бластные поражения костей без поддающегося измерению компонента мягких тканей.

Только группы D1 и D2:

• Пациенты должны соответствовать 1 из следующих критериев:

  - Рецидив с радиологическими признаками прогрессирования во время неоадъювантной или адъювантной эндокринной терапии, без последующей эндокринной терапии после прогрессирования.

• Рецидив с радиологическими признаками прогрессирования в течение 1 года после завершения адъювантной эндокринной терапии, без последующей эндокринной терапии после прогрессирования.
• Рецидив с рентгенологическими признаками прогрессирования более чем через 1 год после завершения адъювантной эндокринной терапии, а затем рецидив с рентгенологическими признаками прогрессирования после лечения антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы в качестве эндокринной терапии первой линии при метастатическом заболевании. Пациенты, возможно, не получали более 1 линии эндокринной терапии или какую-либо предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания.
• Появился de novo с метастатическим заболеванием, а затем рецидивировал с радиологическими признаками прогрессирования после лечения антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы в качестве эндокринной терапии первой линии при метастатическом заболевании.

Пациенты, возможно, не получали более 1 линии эндокринной терапии или какую-либо предшествующую химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

- Для когорты D1 (заболевания внутренних органов) у пациента должен быть хотя бы один подтвержденный висцеральный метастаз; для когорты D2 (невисцеральное заболевание) у пациента не должно быть никаких висцеральных метастазов.

Только когорта F:

• Пациенты с резистентностью к предшествующей терапии ингибитором ароматазы (ИИ) и ингибитором CDK4/6 (за исключением абемациклиба) по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, определяемой как рентгенологические признаки прогрессирования заболевания во время или в течение 30 дней после последней дозы ИИ и /или ингибитор CDK4/6 (искл. абемациклиб), назначаемый в качестве терапии первой линии при местнораспространенном или метастатическом заболевании. Пациенты, возможно, не получали более 1 линии предшествующей эндокринной терапии или какой-либо предшествующей химиотерапии по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания.
• У пациента не должно быть каких-либо висцеральных метастазов (пример допустимых поражений - в молочной железе, лимфатических узлах, мягких тканях, костях).

Критерий исключения

Все - когорты A, B, C, D (определение дозы), E и F и когорта D1 и когорта D2 (рак молочной железы):

• Пациенты, которые должны или хотят продолжать прием ограниченных лекарственных препаратов или любых препаратов, которые, как считается, могут помешать безопасному проведению исследования.
• Предыдущее лечение в этом испытании
• В настоящее время зачислены в другое исследуемое устройство или исследование лекарственного препарата, или прошло менее 21 дня с момента окончания другого исследовательского устройства или исследования(й) лекарственного средства, или получение другого исследуемого(ых) лечения(й).
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает их ненадежными субъектами исследования или маловероятно для завершения исследования.
• предшествующая противораковая химиотерапия, биологическая или лучевая терапия, андрогены, талидомид, другие противораковые средства или любой исследуемый препарат в течение 21 дня (14 дней для немиелосупрессивных средств); и/или 4 недели для иммунотерапии до начала приема любого из исследуемых препаратов.
• Предшествующая лучевая терапия на ≥ 25% костного мозга независимо от того, когда она была получена
• Нерешенная токсичность, связанная с лечением, от предшествующей терапии > CTCAE степени 1 на момент включения в исследование (за исключением стабильной сенсорной невропатии ≤ CTCAE степени 2 и алопеции)
• Предшествующее лечение соединениями, нацеленными на ИФР-1Р
• Пациент имеет серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании, включая интерстициальное заболевание легких, тяжелую одышку в покое или требующую кислородной терапии.
• Недостаточный резерв костного мозга или функция органов, о чем свидетельствует любой из следующих признаков: АЧН < 1,5 x 10 ^ 9 / л, тромбоциты < 100 x 10 ^ 9 / л, гемоглобин 2,5 x ВГН или > 5 x ВГН при наличии метастазов в печени. общий билирубин >1,5 x ВГН или >3 x ВГН у пациентов с синдромом Жильбера, креатинин сыворотки > 1,5 x ВГН одновременно с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.
• Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию абемациклиба или приводящая к исходной диарее 2 степени или выше
• Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа (определяется HgBA1C > 8%).
• Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным распространением, с риском угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе, включая пациентов с массивными неконтролируемыми выпотами (плевральными, перикардиальными, перитонеальными), легочным лимфангитом и более чем 50% поражением печени в метастазах .
• Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга
• Наличие в анамнезе любого из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапная остановка сердца. Субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до исследуемого лечения имеют право на участие.
• Эритропоэтин, Г-КСФ и ГМ-КСФ не допускаются в течение 2 недель до исследования. Первичное профилактическое использование Г-КСФ не разрешено, но его можно использовать для лечения нейтропении, возникающей при лечении.
• Перенесли серьезную хирургическую операцию (за исключением биопсии) менее чем за 28 дней до приема начальной дозы любого из исследуемых препаратов или планировали серьезную хирургическую операцию во время участия в исследовании.
• Имеют активную бактериальную или грибковую инфекцию (т. е. требуют внутривенного введения антибиотиков или терапии во время начала исследуемого лечения) и/или известную вирусную инфекцию (например, антитела к вирусу иммунодефицита человека [ВИЧ], поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С ). Для поступления скрининг не требуется.
• Пациенты с исходной гипергликемией ≥2 степени или пациенты с исходной диареей ≥2 степени
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибиторами/индукторами CYP3A4, не могут быть включены в исследование.

Когорты A, B, C, D (определение дозы), E и F

• Любое документально подтвержденное активное или подозреваемое злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе, кроме исследуемого заболевания, в течение 3 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ или карциномы протоков in situ (DCIS), если правильно трактованы, по мнению следователя.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования. Мужчины, которые планируют стать отцом ребенка во время суда.
• Предыдущие агенты против CDK
• Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в ЦНС, карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание, на что указывают клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Наличие в анамнезе метастазов в ЦНС или компрессии спинного мозга является приемлемым, если они прошли окончательное лечение (например, лучевая терапия, стереотаксическая хирургия) и клинически стабильны, при отсутствии противосудорожных препаратов и стероидов в течение как минимум 4 недель. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны, прошли лучевую терапию в течение не менее 4 недель или находятся на стабильной дозе стероидов в течение не менее 4 недель. Пациенты не имеют права, если у них есть компрессия спинного мозга.
• Гиперчувствительность в анамнезе к активным или неактивным вспомогательным веществам ксентузумаба, абемациклиба или летрозола/анастрозола/фулвестранта или лоперамида гидрохлорида или препаратов с аналогичной химической структурой

Когорта D1, Когорта D2 и Когорта F (рак молочной железы):

• Любое документально подтвержденное активное или подозреваемое злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе (включая воспалительный рак молочной железы), кроме изучаемого заболевания, в течение 3 лет до скрининга, за исключением надлежащим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или протоковой карциномы. in situ (DCIS) при надлежащем лечении, по мнению исследователя.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Ранее получали химиотерапию (за исключением неоадъювантной/адъювантной химиотерапии), фулвестрант, эверолимус, алпелисиб или абемациклиб. Только для когорт D1 и D2: предшествующее лечение палбоциклибом или рибоциклибом также исключается)
• Имейте клинические доказательства или историю метастазирования в центральную нервную систему. Для поступления скрининг не требуется.
• Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам ксентузумаба, абемациклиба или фулвестранта, лоперамида гидрохлорида или препаратов с аналогичной химической структурой в анамнезе.
• Инициировали бисфосфонаты или одобренные RANK-лиганды (RANK-L) таргетные агенты (например, деносумаб)
• Применяются дополнительные критерии исключения