Denna studie på patienter med olika typer av cancer (fasta tumörer) syftar till att hitta en säker dos av Xentuzumab i kombination med Abemaciclib med eller utan hormonella terapier. Studien testar också hur effektiva dessa läkemedel är hos patienter med lung- och bröstcancer.

Inklusionskriterier

Alla kohorter

• Ålder ≥ 18 år (≥ 20 år endast för Japan) vid screening
• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke i enlighet med GCP (Good Clinical Practice) och lokal lagstiftning före antagning till prövningen
• WHO/ECOG (World Health Organization / Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus 0-1 bedömd vid screening
• Patienten måste kunna svälja orala kapslar eller tabletter

Kohort A (solida tumörer) och kohort E (NSCLC):

- Manliga eller kvinnliga patienter redo och kapabla att använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och i 3 veckor efter den sista dosen av abemaciclib per ICH M3 (R2) som resulterar i en låg misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när används konsekvent och korrekt. En lista över preventivmetoder som uppfyller dessa kriterier finns i patientinformationen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening.

Kohort A (fasta tumörer)

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerade och/eller metastaserande, mätbara eller utvärderbara, icke-resekterbara solida tumörer
• Patienter måste ha fått och misslyckats med, eller ha varit intoleranta mot, all behandling som är känd för att ge klinisk nytta eller inte ha några tillgängliga terapeutiska alternativ som bedöms lämpligt av sin behandlande läkare
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader enligt utredarens uppfattning bedömd vid screening;

Kohorter B, C, D (dossökning, bröstcancer) & Kohort D1 och Kohort D2 (bröstcancer):

• Kvinnor som har postmenopausal status på grund av antingen kirurgisk/naturlig klimakteriet eller kemisk äggstockssuppression (initierad minst 28 dagar före dag 1 av cykel 1) med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist som goserelin eller strålningsinducerad ovariesuppression.

  -- Postmenopausal status på grund av kirurgisk/naturlig klimakteriet kräver minst ett av följande tillstånd:

• tidigare bilateral ooforektomi
• ålder ≥ 60 år
• ålder < 60 år och amenorroisk (i frånvaro av tamoxifen, toremifen, äggstockssuppression eller kemoterapi) i minst 12 månader; och follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiol inom det postmenopausala området enligt institutionella referensintervall.
• Postmenopausal status på grund av strålningsinducerad ovariell suppression måste bekräftas av FSH och östradiolnivåer i postmenopausala intervallet.
• Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av bröstcancer med tecken på lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för botande resektion eller metastaserande sjukdom
• HR+ (lokala labbresultat vid screening eller, om de inte är tillgängliga, vid diagnostillfället) För att uppfylla kravet på HR+-sjukdom måste den primära tumören eller metastaserande lesionen i bröstcancern uttrycka minst en av hormonreceptorerna (östrogenreceptorn [ ER] eller progesteronreceptor [PgR]) genom immunhistokemi (IHC). Östrogenreceptor- och PgR-analyser anses vara positiva om det finns minst 1 % positiva tumörkärnor i provet enligt definitionen i de relevanta riktlinjerna för American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010). .
• HER2-negativa (lokala labbresultat vid screening eller, om de inte är tillgängliga, vid tidpunkten för diagnos) enligt definitionen av de senaste riktlinjerna från American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Kohorter B, C, D (dossökning), F (bröstcancer):

• Tidigare adjuvant och neoadjuvant kemoterapi är tillåtet. 0-2 tidigare rader av kemoterapi för metastaser är tillåtna (förutom kohorter D1, D2 och F).
• Minst 1 lesion (mätbar eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller MRI eller PET-CT (CT-del av diagnostisk kvalitet) och som är lämplig för noggrann upprepad mätning.
• Kohort B, C, D: Måste vara berättigad till motsvarande hormonbehandling (letrozol, anastrozol eller fulvestrant). För kohorter B och C är tidigare behandling med fulvestrant eller exemestan tillåten. För kohort D är tidigare behandling med icke-steroida aromatashämmare (anastrozol, letrozol) eller exemestan tillåten.

Kohort E (NSCLC (icke-småcellig lungcancer)):

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av stadium IV NSCLC.
• Deltagaren måste ha utvecklats efter platinabaserad kemoterapi OCH immunterapi (såvida de inte anses vara olämpliga kandidater för immunterapi av sin behandlande läkare) OCH ha fått 1 eller maximalt 2 andra tidigare kemoterapier för avancerad och/eller metastaserande sjukdom ELLER måste bedömas av läkaren som olämplig för ytterligare standard andra linjens kemoterapi. Tidigare behandling med epidermal tillväxtfaktorreceptor-tyrosinkinashämmare (EGFR-TKI) och anaplastiska lymfomkinas (ALK)-hämmare är obligatorisk hos deltagare vars tumör har EGFR-aktiverande mutationer eller ALK-translokationer. Tidigare målinriktningsmedel och neoadjuvanta/adjuvanta terapier är tillåtna.
• Ha adekvat organfunktion inklusive hematologi, njurar och lever.
• Har mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.

Kohort D1, Kohort D2 och Kohort F (bröstcancer):

• Ta ett negativt serumgraviditetstest vid baslinjen (inom 14 dagar före randomisering) och samtyck till att använda medicinskt godkända försiktighetsåtgärder för att förhindra graviditet under studien och i 3 veckor efter den sista dosen av abemaciclib och i minst 6 månader efter den sista dosen av xentuzumab om postmenopausal status beror på ovariell suppression med en GnRH-agonist.
• Har antingen mätbar sjukdom eller icke-mätbar bensjukdom. Mätbara och icke-mätbara sjukdomar definieras enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST Version 1.1 [v1.1]. Icke-mätbar bensjukdom kan inkludera något av följande: blastiska benskador, lytiska benskador utan en mätbar mjukvävnadskomponent eller blandade lytisk-blastiska benskador utan en mätbar mjukdelskomponent.

Endast kohort D1 och D2:

• Patienter måste uppfylla ett av följande kriterier:

  -- Återfall med röntgenologiska tecken på progression under behandling med neoadjuvant eller adjuvant endokrin behandling, utan efterföljande endokrin behandling efter progression.

• Återfall med röntgenologiska tecken på progression inom 1 år efter avslutad adjuvant endokrin behandling, utan efterföljande endokrin behandling efter progression.
• Återfall med radiologiska tecken på progression mer än 1 år efter avslutad adjuvant endokrin behandling och sedan återfall med radiologiska tecken på progression efter att ha mottagit behandling med antingen ett antiöstrogen eller en aromatashämmare som endokrin förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom. Patienter får inte ha fått mer än en linje av endokrin behandling eller någon tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom.
• Presenterades de novo med metastaserande sjukdom och fick sedan återfall med röntgenologiska bevis på progression efter att ha mottagit behandling med antingen en antiöstrogen eller en aromatashämmare som första linjens endokrin terapi för metastaserande sjukdom.

Patienter får inte ha fått mer än en linje av endokrin behandling eller någon tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom.

- För kohort D1 (visceral sjukdom) måste patienten ha minst en dokumenterad visceral metastas; för kohort D2 (icke-visceral sjukdom) får patienten inte ha någon visceral metastasering.

Endast kohort F:

• Patienter med resistens mot tidigare behandling med en aromatashämmare (AI) och CDK4/6-hämmare (exklusive abemaciclib) för lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer, definierad som röntgenologiska tecken på sjukdomsprogression under eller inom 30 dagar efter sista dosen av AI och /eller CDK4/6-hämmare (exkl. abemaciclib) administrerat som förstahandsbehandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Patienter får inte ha fått mer än en rad tidigare endokrinbaserad behandling eller någon tidigare kemoterapi för avancerad/metastaserande sjukdom.
• Patienten får inte ha någon visceral metastasering (exempel på tillåtna lesioner är i bröst, lymfkörtlar, mjukvävnad, ben).

Exklusions kriterier

Alla - Kohort A, B, C, D (dossökning), E och F & Kohort D1 och Kohort D2 (bröstcancer):

• Patienter som måste eller vill fortsätta med intag av begränsade läkemedel eller något läkemedel som anses sannolikt störa prövningens säkra genomförande
• Tidigare behandling i denna prövning
• För närvarande inskriven i en annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie, eller mindre än 21 dagar efter avslutad annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r), eller erhållit annan prövningsbehandling.
• Kroniskt alkohol- eller drogmissbruk eller något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gör dem till en opålitlig studiesubjekt eller osannolikt att slutföra rättegången
• Tidigare kemoterapi mot cancer, biologisk eller strålbehandling, androgener, talidomid, andra anticancermedel eller något undersökningsläkemedel inom 21 dagar (14 dagar för icke-myelosuppressiva medel); och/eller 4 veckor för immunterapi, innan någon av försöksläkemedlen påbörjas.
• Tidigare strålbehandling till ≥ 25 % av benmärgen oavsett när den mottogs
• Olöst behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare behandling av > CTCAE grad 1 vid studiestart (förutom stabil sensorisk neuropati ≤ CTCAE grad 2 och alopeci)
• Tidigare behandling med IGF-1R målinriktade föreningar
• Patienten har allvarliga och/eller okontrollerade redan existerande medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta deltagande i denna studie, inklusive interstitiell lungsjukdom, svår dyspné i vila eller behov av syrgasbehandling.
• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande: ANC < 1,5 x 10^9/L, trombocyter < 100 x 10^9/L, hemoglobin 2,5 x ULN eller > 5 x ULN i närvaro av levermetastaser , totalt bilirubin >1,5 x ULN eller >3 x ULN hos patienter med Gilberts syndrom, serumkreatinin > 1,5 x ULN samtidigt med kreatininclearance ≤ 50 ml/min.
• Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska GI-sjukdomar, oförmåga att svälja produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av abemaciclib eller resultera i baslinjegrad 2 eller högre diarré
• Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II (definierad av HgBA1C > 8%).
• Patienter med avancerad/metastatisk, symtomatisk, visceral spridning, som löper risk för livshotande komplikationer på kort sikt, inklusive patienter med massiva okontrollerade utgjutningar (pleural, perikardiell, peritoneal), pulmonell lymfangit och över 50 % av leverinblandningen i metastaser .
• Tidigare hematopoetisk stamcells- eller benmärgstransplantation
• Har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi (inklusive men inte begränsat till ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd. Patienter med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före studiebehandling är berättigade.
• Erytropoietin, G-CSF och GM-CSF är inte tillåtna inom 2 veckor före studien. Den primära profylaktiska användningen av G-CSF är inte tillåten men den kan användas för att behandla behandlingsuppkommande neutropeni.
• Har genomgått en större operation (exklusive biopsi) < 28 dagar efter den initiala dosen av något av studieläkemedlen eller planerat en större operation under studiedeltagandet.
• Har aktiv bakteriell eller svampinfektion (det vill säga kräver IV-antibiotika eller terapi vid tidpunkten för studiebehandlingen) och/eller känd virusinfektion (till exempel antikroppar mot humant immunbristvirus [HIV], ytantigen för hepatit B eller hepatit C-antikroppar ). Screening krävs inte för registrering.
• Patienter med baseline grad ≥2 hyperglykemi eller patienter med baseline grad ≥2 diarré
• Patienter som behöver behandling med CYP3A4-hämmare/inducerare kan inte inkluderas i studien.

Kohorter A, B, C, D (dossökning), E och F

• Alla dokumenterade aktiva eller misstänkta maligniteter eller anamnes på malignitet, annan än den sjukdom som studeras, inom 3 år före screening, förutom lämpligt behandlat basalcellscancer i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ (DCIS) om korrekt behandlad enligt utredarens uppfattning.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under rättegången. Män som planerar att skaffa barn under rättegången.
• Tidigare anti-CDK-medel
• Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska CNS-metastaser, karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom, vilket indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Historik av CNS-metastaser eller sladdkompression är berättigade om de har blivit definitivt behandlade (t. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi) och är kliniskt stabila, utan antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om de är asymtomatiska, avslutat strålbehandling i minst 4 veckor eller står på en stabil dos av steroider i minst 4 veckor. Patienter är inte berättigade om de har ryggmärgskompression.
• Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av xentuzumab, abemaciclib eller letrozol/anastrozol/fulvestrant, eller loperamidhydroklorid, eller läkemedel med liknande kemisk struktur

Kohort D1, Kohort D2 och Kohort F (bröstcancer):

• Alla dokumenterade aktiva eller misstänkta maligniteter eller anamnes på malignitet (inklusive inflammatorisk bröstcancer), annan än den sjukdom som studeras, inom 3 år före screening, förutom lämpligt behandlat basalcellscancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalscancer eller duktalt karcinom in situ (DCIS) om den behandlas korrekt enligt utredarens uppfattning.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida under rättegången.
• Har tidigare fått behandling med kemoterapi (förutom neoadjuvant/adjuvant kemoterapi), fulvestrant, everolimus, alpelisib eller abemaciclib. Endast för kohorter D1 och D2: tidigare behandling med palbociclib eller ribociclib är också utesluten)
• Har kliniska bevis eller historia av metastaser i centrala nervsystemet. Screening krävs inte för registrering.
• Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av xentuzumab, abemaciclib eller fulvestrant, eller loperamidhydroklorid, eller läkemedel med liknande kemisk struktur
• Har initierat bisfosfonater eller godkända RANK-ligand (RANK-L) riktade medel (till exempel denosumab)
• Ytterligare uteslutningskriterier gäller