Questo studio su pazienti con diversi tipi di cancro (tumori solidi) mira a trovare una dose sicura di Xentuzumab in combinazione con Abemaciclib con o senza terapie ormonali. Lo studio verifica anche l'efficacia di questi farmaci nei pazienti con cancro al polmone e al seno.

Criterio di inclusione

Tutte le coorti

• Età ≥ 18 anni (≥20 anni solo per il Giappone) allo screening
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con la GCP (Good Clinical Practice) e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio
• Performance status 0-1 dell'OMS/ECOG (Organizzazione mondiale della sanità/Eastern Cooperative Oncology Group) valutato allo screening
• Il paziente deve essere in grado di deglutire capsule o compresse orali

Coorte A (tumori solidi) e coorte E (NSCLC):

- Pazienti di sesso maschile o femminile pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante lo studio e per 3 settimane dopo l'ultima dose di abemaciclib per ICH M3 (R2) che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno quando utilizzato in modo coerente e corretto. Un elenco di metodi contraccettivi che soddisfano questi criteri è fornito nelle informazioni per il paziente. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

Coorte A (tumori solidi)

• Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumori solidi avanzati e/o metastatici, misurabili o valutabili, non resecabili
• I pazienti devono aver ricevuto e fallito, o essere stati intolleranti a, tutti i trattamenti noti per conferire benefici clinici o non avere opzioni terapeutiche disponibili ritenute appropriate dal loro medico curante
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore valutata allo screening;

Coorti B, C, D (individuazione della dose, cancro al seno) e coorte D1 e coorte D2 (cancro al seno):

• Donne in postmenopausa a causa di menopausa chirurgica/naturale o soppressione ovarica chimica (iniziata almeno 28 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1) con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) come goserelin o soppressione ovarica indotta da radiazioni.

  -- lo stato postmenopausale dovuto a menopausa chirurgica/naturale richiede almeno una delle seguenti condizioni:

• precedente ovariectomia bilaterale
• età ≥ 60 anni
• età < 60 anni e amenorrea (in assenza di tamoxifene, toremifene, soppressione ovarica o chemioterapia) da almeno 12 mesi; e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'estradiolo all'interno dell'intervallo postmenopausale secondo gli intervalli di riferimento istituzionali.
• Lo stato postmenopausale dovuto alla soppressione ovarica indotta da radiazioni deve essere confermato dai livelli di FSH e di estradiolo nel range postmenopausale.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di carcinoma mammario con evidenza di malattia localmente avanzata non suscettibile di resezione curativa o malattia metastatica
• HR+ (risultati di laboratorio locali allo screening o, se non disponibili, al momento della diagnosi) Per soddisfare il requisito della malattia HR+, il tumore primitivo o la lesione metastatica del carcinoma mammario deve esprimere almeno uno dei recettori ormonali (recettore per gli estrogeni). ER] o recettore del progesterone [PgR]) mediante immunoistochimica (IHC). I test del recettore degli estrogeni e della PgR sono considerati positivi se nel campione è presente almeno l'1% di nuclei tumorali positivi, come definito nelle pertinenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .
• HER2 negativo (risultati di laboratorio locali allo screening o, se non disponibile, al momento della diagnosi) come definito dalle più recenti linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Coorti B, C, D (determinazione della dose), F (tumore al seno):

• È consentita una precedente chemioterapia adiuvante e neoadiuvante. Sono consentite 0-2 linee precedenti di chemioterapia per il setting metastatico (tranne le coorti D1, D2 e ​​F).
• Almeno 1 lesione (misurabile o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale con TC o RM o PET-TC (porzione TC della qualità diagnostica) e che è adatta per misurazioni ripetute accurate.
• Coorte B, C, D: deve essere idoneo per la corrispondente terapia ormonale (letrozolo, anastrozolo o fulvestrant). Per le coorti B e C è consentito il precedente trattamento con fulvestrant o exemestane. Per la coorte D, è consentita una precedente terapia con inibitori dell'aromatasi non steroidei (anastrozolo, letrozolo) o exemestane.

Coorte E (NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule)):

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC in stadio IV.
• Il partecipante deve essere progredito dopo la chemioterapia E l'immunoterapia a base di platino (a meno che non siano ritenuti candidati inappropriati per l'immunoterapia dal proprio medico curante) E aver ricevuto 1 o un massimo di 2 altre chemioterapie precedenti per malattia avanzata e/o metastatica OPPURE deve essere giudicato dal medico come non idoneo per ulteriore chemioterapia standard di seconda linea. Il trattamento precedente con l'inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) e gli inibitori della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) è obbligatorio nei partecipanti il ​​cui tumore presenta mutazioni attivanti l'EGFR o traslocazioni ALK. Sono consentiti agenti di targeting precedente e terapie neoadiuvanti/adiuvanti.
• Avere un'adeguata funzionalità degli organi inclusi ematologia, reni e fegato.
• Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.

Coorte D1, Coorte D2 e ​​Coorte F (tumore al seno):

• Avere un test di gravidanza su siero negativo al basale (entro 14 giorni prima della randomizzazione) e accettare di utilizzare precauzioni approvate dal medico per prevenire la gravidanza durante lo studio e per 3 settimane dopo l'ultima dose di abemaciclib e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di xentuzumab se lo stato postmenopausale è dovuto alla soppressione ovarica con un agonista del GnRH.
• Avere una malattia misurabile o una malattia solo ossea non misurabile. Le malattie misurabili e non misurabili sono definite in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1 [v1.1]. La malattia solo ossea non misurabile può includere una qualsiasi delle seguenti: lesioni ossee blastiche, lesioni ossee litiche senza una componente di tessuto molle misurabile o lesioni ossee miste litico-blastiche senza una componente di tessuto molle misurabile.

Solo coorte D1 e D2:

• I pazienti devono soddisfare 1 dei seguenti criteri:

  -- Ricaduta con evidenza radiologica di progressione durante il trattamento con terapia endocrina neoadiuvante o adiuvante, senza successiva terapia endocrina ricevuta dopo la progressione.

• Recidiva con evidenza radiologica di progressione entro 1 anno dal completamento della terapia endocrina adiuvante, senza terapia endocrina successiva ricevuta dopo la progressione.
• Recidiva con evidenza radiologica di progressione a più di 1 anno dal completamento della terapia endocrina adiuvante e successivamente recidiva con evidenza radiologica di progressione dopo aver ricevuto un trattamento con un antiestrogeno o un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina di prima linea per la malattia metastatica. I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di 1 linea di terapia endocrina o qualsiasi precedente chemioterapia per la malattia metastatica.
• Presentato de novo con malattia metastatica e poi recidivato con evidenza radiologica di progressione dopo aver ricevuto un trattamento con un antiestrogeno o un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina di prima linea per la malattia metastatica.

I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di 1 linea di terapia endocrina o qualsiasi precedente chemioterapia per la malattia metastatica.

- Per la coorte D1 (malattia viscerale) il paziente deve avere almeno una metastasi viscerale documentata; per la coorte D2 (malattia non viscerale), il paziente non deve avere alcuna metastasi viscerale.

Solo coorte F:

• Pazienti con resistenza alla precedente terapia con un inibitore dell'aromatasi (AI) e un inibitore CDK4/6 (escluso abemaciclib) per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, definita come evidenza radiologica di progressione della malattia durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultima dose di AI e /o inibitore CDK4/6 (escl. abemaciclib) somministrato come terapia di prima linea per malattia localmente avanzata o metastatica. I pazienti potrebbero non aver ricevuto più di 1 linea di precedente terapia a base endocrina o qualsiasi precedente chemioterapia per malattia avanzata/metastatica.
• Il paziente non deve avere alcuna metastasi viscerale (esempio di lesioni consentite sono nel seno, nei linfonodi, nei tessuti molli, nelle ossa).

Criteri di esclusione

Tutti - Coorti A, B, C, D (determinazione della dose), E e F e coorte D1 e coorte D2 (tumore al seno):

• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o di qualsiasi farmaco ritenuto suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione
• Trattamento precedente in questo studio
• Attualmente arruolato in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o da meno di 21 giorni dalla conclusione di un altro dispositivo sperimentale o studio/i farmacologico/i, o che riceve altri trattamenti sperimentali.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, li rende un soggetto di studio inaffidabile o improbabile per completare il processo
• Precedente chemioterapia antitumorale, terapia biologica o radioterapica, androgeni, talidomide, altri agenti antitumorali o qualsiasi farmaco sperimentale entro 21 giorni (14 giorni per agenti non mielosoppressivi); e/o 4 settimane per l'immunoterapia, prima di iniziare uno qualsiasi dei farmaci sperimentali.
• - Precedente radioterapia a ≥ 25% del midollo osseo indipendentemente da quando è stata ricevuta
• Tossicità irrisolta correlata al trattamento da precedente terapia di > grado 1 CTCAE all'ingresso nello studio (ad eccezione di neuropatia sensoriale stabile ≤ grado 2 CTCAE e alopecia)
• Precedente trattamento con composti mirati all'IGF-1R
• Il paziente presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio, tra cui malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia.
• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti: ANC < 1,5 x 10^9/L, piastrine < 100 x 10^9/L, emoglobina 2,5 x ULN o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche , bilirubina totale >1,5 x ULN o >3 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert, creatinina sierica > 1,5 x ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min.
• Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto, o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di abemaciclib o con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale
• Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato (definito da HgBA1C > 8%).
• Pazienti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, che sono a rischio di complicanze pericolose per la vita a breve termine, inclusi pazienti con versamenti massicci incontrollati (pleurico, pericardico, peritoneale), linfangite polmonare e oltre il 50% del coinvolgimento del fegato nelle metastasi .
• Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di midollo osseo
• Avere una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare (incluse ma non limitate a tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso. Sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima del trattamento in studio.
• Eritropoietina, G-CSF e GM-CSF non sono consentiti entro 2 settimane prima dello studio. L'uso profilattico primario di G-CSF non è consentito ma può essere utilizzato per trattare la neutropenia emergente dal trattamento.
• - Ha subito un intervento chirurgico maggiore (esclusa la biopsia) <28 giorni dalla dose iniziale di uno qualsiasi dei farmaci in studio o ha pianificato un intervento chirurgico importante durante la partecipazione allo studio.
• Avere un'infezione batterica o fungina attiva (ovvero, che richiede antibiotici EV o terapia al momento dell'inizio del trattamento in studio) e/o infezione virale nota (ad esempio, anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana [HIV], antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C ). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Pazienti con iperglicemia di Grado ≥2 al basale o pazienti con diarrea di Grado ≥2 al basale
• I pazienti che necessitano di trattamento con inibitori/induttori del CYP3A4 non possono essere inclusi nello studio.

Coorti A, B, C, D (determinazione della dose), E e F

• Qualsiasi tumore maligno attivo o sospetto documentato o storia di tumore maligno, diverso dalla malattia in studio, nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina o del carcinoma duttale in situ (DCIS) se opportunamente trattato secondo il parere dell'investigatore.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione. Uomini che progettano di generare un figlio durante il processo.
• Precedenti agenti anti CDK
• Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del SNC, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea, come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. Anamnesi di metastasi del SNC o compressione del midollo sono ammissibili se sono state trattate in modo definitivo (ad es. radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili, senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se sono asintomatici, hanno completato la radioterapia per almeno 4 settimane o sono in terapia con una dose stabile di steroidi per almeno 4 settimane. I pazienti non sono idonei se hanno compressione del midollo spinale.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di xentuzumab, abemaciclib o letrozolo/anastrozolo/fulvestrant o loperamide cloridrato o farmaci con strutture chimiche simili

Coorte D1, Coorte D2 e ​​Coorte F (tumore al seno):

• Qualsiasi tumore maligno attivo o sospetto documentato o storia di tumore maligno (incluso carcinoma mammario infiammatorio), diverso dalla malattia in studio, entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle opportunamente trattato o carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma duttale in situ (DCIS) se opportunamente trattata secondo il parere dello sperimentatore.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione.
• - Hanno ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia (ad eccezione della chemioterapia neoadiuvante/adiuvante), fulvestrant, everolimus, alpelisib o abemaciclib. Solo per le coorti D1 e D2: è escluso anche il precedente trattamento con palbociclib o ribociclib)
• Avere evidenza clinica o anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
• Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di xentuzumab, abemaciclib o fulvestrant o loperamide cloridrato o farmaci con strutture chimiche simili
• Avere avviato bifosfonati o agenti mirati RANK ligando (RANK-L) approvati (ad esempio, denosumab)
• Si applicano ulteriori criteri di esclusione