To badanie z udziałem pacjentów z różnymi typami raka (guzy lite) ma na celu znalezienie bezpiecznej dawki ksentuzumabu w skojarzeniu z abemacyklibem z terapią hormonalną lub bez niej. Badanie sprawdza również, jak skuteczne są te leki u pacjentów z rakiem płuc i piersi.

Kryteria przyjęcia

Wszystkie kohorty

• Wiek ≥ 18 lat (≥ 20 lat tylko w Japonii) w momencie badania przesiewowego
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda zgodnie z GCP (dobrą praktyką kliniczną) i lokalnymi przepisami przed dopuszczeniem do badania
• Stan sprawności WHO/ECOG (Światowa Organizacja Zdrowia / Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 oceniany podczas badań przesiewowych
• Pacjent musi być w stanie połknąć kapsułki lub tabletki doustne

Kohorta A (guzy lite) i kohorta E (NDRP):

- Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej gotowi i zdolni do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń w trakcie badania i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu zgodnie z ICH M3 (R2), co skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie, gdy stosowane konsekwentnie i poprawnie. Lista metod antykoncepcji spełniających te kryteria znajduje się w ulotce dla pacjenta. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.

Kohorta A (guzy lite)

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego i/lub przerzutowego, mierzalnego lub możliwego do oceny, nieoperacyjnego guza litego
• Pacjenci muszą otrzymać i nie tolerować wszystkich metod leczenia, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne lub nie mogą mieć dostępnych opcji terapeutycznych, jeśli ich lekarz prowadzący uzna to za stosowne
• Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące w ocenie badacza oceniana w skriningu;

Kohorty B, C, D (ustalenie dawki, rak piersi) oraz kohorta D1 i kohorta D2 (rak piersi):

• Kobiety w stanie pomenopauzalnym z powodu chirurgicznej/naturalnej menopauzy lub chemicznej supresji czynności jajników (rozpoczętej co najmniej 28 dni przed 1. dniem cyklu 1) za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), takiego jak goserelina lub zahamowanie czynności jajników wywołane promieniowaniem.

  -- stan pomenopauzalny spowodowany menopauzą chirurgiczną/naturalną wymaga spełnienia co najmniej jednego z następujących warunków:

• wcześniejsza obustronna resekcja jajników
• wiek ≥ 60 lat
• wiek < 60 lat i brak miesiączki (w przypadku braku tamoksyfenu, toremifenu, supresji czynności jajników lub chemioterapii) przez co najmniej 12 miesięcy; oraz hormon folikulotropowy (FSH) i estradiol w okresie pomenopauzalnym zgodnie z instytucjonalnymi zakresami referencyjnymi.
• Stan pomenopauzalny spowodowany supresją jajników wywołaną promieniowaniem musi być potwierdzony przez stężenie FSH i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z objawami miejscowo zaawansowanej choroby niekwalifikującej się do resekcji prowadzącej do wyleczenia lub przerzutów
• HR+ (wyniki lokalnych badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego lub, jeśli nie są dostępne, w momencie diagnozy) Aby spełnić wymóg choroby HR+, guz pierwotny lub zmiana przerzutowa raka piersi musi wykazywać ekspresję co najmniej jednego z receptorów hormonalnych (receptor estrogenowy [ ER] lub receptor progesteronu [PgR]) metodą immunohistochemiczną (IHC). Testy receptora estrogenowego i PgR są uważane za pozytywne, jeśli w próbce znajduje się co najmniej 1% dodatnich jąder nowotworowych, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond i wsp. 2010). .
• HER2 ujemny (wyniki lokalnych badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych lub, jeśli nie są dostępne, w momencie postawienia diagnozy) zgodnie z najnowszymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond i wsp. 2010) .

Kohorty B, C, D (ustalenie dawki), F (rak piersi):

• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa i neoadiuwantowa. Dozwolone są wcześniejsze 0-2 linie chemioterapii w przypadku przerzutów (z wyjątkiem kohort D1, D2 i F).
• Co najmniej 1 zmiana (mierzalna lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą CT, MRI lub PET-CT (część CT o jakości diagnostycznej) i która nadaje się do dokładnego powtarzanego pomiaru.
• Kohorta B, C, D: Musi kwalifikować się do odpowiedniej terapii hormonalnej (letrozol, anastrozol lub fulwestrant). W kohortach B i C dozwolone jest wcześniejsze leczenie fulwestrantem lub eksemestanem. Dla Kohorty D dozwolone jest wcześniejsze leczenie niesteroidowymi inhibitorami aromatazy (anastrozolem, letrozolem) lub eksemestanem.

Kohorta E (NDRP (niedrobnokomórkowy rak płuca)):

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC w stopniu IV.
• Uczestnik musi mieć progresję po chemioterapii opartej na związkach platyny ORAZ immunoterapii (chyba że lekarz prowadzący uzna go za nieodpowiednich kandydatów do immunoterapii) ORAZ otrzymać 1 lub maksymalnie 2 inne chemioterapie z powodu choroby zaawansowanej i/lub przerzutowej LUB musi zostać oceniony przez lekarza jako niekwalifikujące się do dalszej standardowej chemioterapii drugiego rzutu. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI) i inhibitorami kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) jest obowiązkowe u uczestników, u których guz ma mutacje aktywujące EGFR lub translokacje ALK. Dozwolone są wcześniejsze środki ukierunkowane i terapie neoadjuwantowe/adiuwantowe.
• Mają odpowiednią funkcję narządów, w tym hematologię, nerki i wątrobę.
• Mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.

Kohorta D1, Kohorta D2 i Kohorta F (rak piersi):

• mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy na początku badania (w ciągu 14 dni przed randomizacją) i wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonych środków ostrożności w celu zapobiegania ciąży podczas badania i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ksentuzumabu jeśli stan pomenopauzalny jest spowodowany zahamowaniem czynności jajników za pomocą agonisty GnRH.
• Masz albo mierzalną chorobę, albo niemierzalną chorobę kości. Choroby mierzalne i niemierzalne definiuje się zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST wersja 1.1 [v1.1]. Niemierzalna choroba kości może obejmować dowolne z poniższych: blastyczne zmiany kostne, lityczne zmiany kostne bez mierzalnego składnika tkanki miękkiej lub mieszane lityczno-blastyczne uszkodzenia kości bez mierzalnego składnika tkanki miękkiej.

Tylko kohorty D1 i D2:

• Pacjenci muszą spełniać 1 z następujących kryteriów:

  -- Nawrót z radiologicznymi dowodami progresji podczas przyjmowania neoadiuwantowej lub adjuwantowej terapii hormonalnej, bez późniejszej terapii hormonalnej po wystąpieniu progresji.

• Nawrót z radiologicznymi dowodami progresji w ciągu 1 roku od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej, bez późniejszej terapii hormonalnej po wystąpieniu progresji.
• Nawrót z radiologicznymi dowodami progresji po ponad 1 roku od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej, a następnie nawrót z radiologicznymi dowodami progresji po otrzymaniu leczenia antyestrogenem lub inhibitorem aromatazy jako hormonalnej terapii pierwszego rzutu choroby przerzutowej. Pacjenci mogli otrzymać nie więcej niż 1 linię terapii hormonalnej lub jakąkolwiek wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby przerzutowej.
• Przedstawiono de novo chorobę z przerzutami, a następnie nawrót choroby z radiologicznymi dowodami progresji po otrzymaniu leczenia antyestrogenem lub inhibitorem aromatazy jako hormonalnej terapii pierwszego rzutu choroby z przerzutami.

Pacjenci mogli otrzymać nie więcej niż 1 linię terapii hormonalnej lub jakąkolwiek wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby przerzutowej.

- W kohorcie D1 (choroba trzewna) pacjent musi mieć co najmniej jeden udokumentowany przerzut trzewny; dla kohorty D2 (choroba inna niż trzewna) pacjent nie może mieć żadnych przerzutów trzewnych.

Tylko kohorta F:

• Pacjenci z opornością na wcześniejsze leczenie inhibitorem aromatazy (AI) i inhibitorem CDK4/6 (z wyłączeniem abemacyklibu) miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi, zdefiniowaną jako radiologiczne dowody progresji choroby podczas stosowania lub w ciągu 30 dni po ostatniej dawce AI oraz /lub inhibitor CDK4/6 (z wył. abemacyklib) podawany jako lek pierwszego rzutu w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pacjenci mogli otrzymać nie więcej niż 1 linię wcześniejszej terapii hormonalnej lub jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej/z przerzutami.
• Pacjent nie może mieć żadnych przerzutów do narządów wewnętrznych (przykładowe dozwolone zmiany to piersi, węzły chłonne, tkanki miękkie, kości).

Kryteria wyłączenia

Wszyscy — kohorty A, B, C, D (ustalenie dawki), E i F oraz kohorta D1 i kohorta D2 (rak piersi):

• Pacjenci, którzy muszą lub chcą kontynuować przyjmowanie leków podlegających ograniczeniom lub leków, które mogą zakłócać bezpieczne prowadzenie badania
• Poprzednie leczenie w tym badaniu
• Obecnie zapisany do innego eksperymentalnego badania dotyczącego urządzenia lub leku lub mniej niż 21 dni od zakończenia innego eksperymentalnego badania dotyczącego urządzenia lub leku lub otrzymania innego eksperymentalnego leczenia.
• Przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza czyni z nich niewiarygodnego uczestnika badania lub jest mało prawdopodobne, aby ukończył badanie
• Wcześniejsza chemioterapia przeciwnowotworowa, terapia biologiczna lub radioterapia, androgeny, talidomid, inne leki przeciwnowotworowe lub jakikolwiek badany lek w ciągu 21 dni (14 dni w przypadku leków niesupresyjnych); i/lub 4 tygodnie na immunoterapię, przed rozpoczęciem któregokolwiek z badanych leków.
• Wcześniejsza radioterapia do ≥ 25% szpiku kostnego, niezależnie od tego, kiedy została zastosowana
• Nierozwiązana toksyczność związana z leczeniem z wcześniejszej terapii stopnia > 1. stopnia CTCAE w momencie włączenia do badania (z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej ≤ stopnia 2. CTCAE i łysienia)
• Wcześniejsze leczenie związkami ukierunkowanymi na IGF-1R
• U pacjenta występują poważne i/lub niekontrolowane wcześniej schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu, w tym śródmiąższową chorobę płuc, ciężką duszność spoczynkową lub wymagające tlenoterapii.
• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych: ANC < 1,5 x 10^9/l, płytki krwi < 100 x 10^9/l, hemoglobina 2,5 x ULN lub > 5 x ULN w obecności przerzutów do wątroby bilirubina całkowita >1,5 x GGN lub >3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta, stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN przy jednoczesnym klirensie kreatyniny ≤ 50 ml/min.
• Istniejąca wcześniej choroba nerek, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół zapalenia nerek, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połknięcia produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie abemacyklibu lub prowadząca do wyjściowej biegunki stopnia 2. lub wyższego
• Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (zdefiniowaną jako HgBA1C > 8%).
• Pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym, objawowym rozsiewem trzewnym, u których istnieje ryzyko krótkoterminowych powikłań zagrażających życiu, w tym pacjenci z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami (do opłucnej, osierdzia, otrzewnej), zapaleniem naczyń chłonnych płuc i ponad 50% zajęciem wątroby przez przerzuty .
• Wcześniejszy przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub szpiku kostnego
• Mieć w wywiadzie którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez ponad 30 dni przed badanym leczeniem.
• Erytropoetyna, G-CSF i GM-CSF nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni przed badaniem. Pierwotne profilaktyczne stosowanie G-CSF jest niedozwolone, ale może być stosowane w leczeniu neutropenii pojawiającej się podczas leczenia.
• Przeszli poważną operację (z wyłączeniem biopsji) < 28 dni od przyjęcia początkowej dawki któregokolwiek z badanych leków lub planowali poważną operację podczas udziału w badaniu.
• Mają czynną infekcję bakteryjną lub grzybiczą (tj. wymagającą antybiotykoterapii dożylnej lub terapii w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania) i/lub znaną infekcję wirusową (na przykład przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności [HIV], antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C) ). Do rejestracji nie jest wymagane badanie przesiewowe.
• Pacjenci z wyjściową hiperglikemią stopnia ≥2 lub pacjenci z wyjściową biegunką stopnia ≥2
• Pacjenci wymagający leczenia inhibitorami/induktorami CYP3A4 nie mogą być włączeni do badania.

Kohorty A, B, C, D (ustalenie dawki), E i F

• Każda udokumentowana czynna lub podejrzewana choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie, inna niż choroba badana, w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub raka przewodowego in situ (DCIS), jeśli właściwie leczone w opinii badacza.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania. Mężczyźni, którzy planują spłodzić dziecko podczas procesu.
• Wcześniejsze środki przeciw CDK
• Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i (lub) postępujący wzrost. Historia przerzutów do OUN lub ucisku pępowiny kwalifikuje się, jeśli zostały one ostatecznie wyleczone (np. radioterapia, chirurgia stereotaktyczna) i są stabilni klinicznie, odstawiają leki przeciwdrgawkowe i steroidy przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli są bezobjawowi, ukończyli radioterapię przez co najmniej 4 tygodnie lub otrzymują stabilną dawkę sterydów przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają ucisk na rdzeń kręgowy.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ksentuzumabu, abemacyklibu lub letrozolu/anastrozolu/fulwestrantu lub chlorowodorku loperamidu lub leków o podobnej budowie chemicznej

Kohorta D1, Kohorta D2 i Kohorta F (rak piersi):

• Każda udokumentowana czynna lub podejrzewana choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie (w tym zapalny rak piersi), inna niż choroba badana, w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub raka przewodowego in situ (DCIS), jeśli jest odpowiednio leczona w opinii badacza.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania.
• Otrzymali wcześniej chemioterapię (z wyjątkiem chemioterapii neoadiuwantowej/adiuwantowej), fulwestrant, ewerolimus, alpelisib lub abemacyklib. Tylko dla kohort D1 i D2: wyklucza się również wcześniejsze leczenie palbocyklibem lub rybocyklibem)
• Mają dowody kliniczne lub historię przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Do rejestracji nie jest wymagane badanie przesiewowe.
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze ksentuzumabu, abemacyklibu lub fulwestrantu lub chlorowodorku loperamidu lub leków o podobnej budowie chemicznej
• Zainicjowali bisfosfoniany lub zatwierdzili leki ukierunkowane na ligand RANK (RANK-L) (na przykład denosumab)
• Obowiązują dalsze kryteria wykluczenia