Denne undersøgelse i patienter med forskellige kræfttyper (faste tumorer) har til formål at finde en sikker dosis af Xentuzumab i kombination med Abemaciclib med eller uden hormonbehandlinger. Undersøgelsen tester også, hvor effektive disse lægemidler er hos patienter med lunge- og brystkræft.

Inklusionskriterier

Alle kohorter

• Alder ≥ 18 år (≥ 20 år kun for Japan) ved screening
• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med GCP (Good Clinical Practice) og lokal lovgivning forud for optagelse i forsøget
• WHO/ECOG (World Health Organization / Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus 0-1 vurderet ved screening
• Patienten skal være i stand til at sluge orale kapsler eller tabletter

Kohorte A (faste tumorer) og kohorte E (NSCLC):

- Mandlige eller kvindelige patienter, der er klar og i stand til at bruge meget effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 3 uger efter den sidste dosis af abemaciclib pr. ICH M3 (R2), hvilket resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når brugt konsekvent og korrekt. En liste over præventionsmetoder, der opfylder disse kriterier, findes i patientinformationen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.

Kohorte A (faste tumorer)

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskredne og/eller metastatiske, målbare eller evaluerbare, ikke-operable solide tumorer
• Patienter skal have modtaget og svigtet, eller have været intolerante over for, al behandling, der vides at give kliniske fordele eller ikke have nogen tilgængelige terapeutiske muligheder, som anses for passende af deres behandlende læge
• Forventet levetid ≥ 3 måneder efter investigator vurderet ved screening;

Kohorte B, C, D (dosisfund, brystkræft) & kohorte D1 og kohorte D2 (brystkræft):

• Kvinder, der har postmenopausal status på grund af enten kirurgisk/naturlig overgangsalder eller kemisk ovariesuppression (påbegyndt mindst 28 dage før dag 1 af cyklus 1) med en gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist såsom goserelin eller strålingsinduceret ovariesuppression.

  -- postmenopausal status på grund af kirurgisk/naturlig overgangsalder kræver mindst én af følgende tilstande:

• tidligere bilateral ooforektomi
• alder ≥ 60 år
• alder < 60 år og amenorrheisk (i fravær af tamoxifen, toremifen, ovarieundertrykkelse eller kemoterapi) i mindst 12 måneder; og follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol inden for det postmenopausale område i henhold til institutionelle referenceområder.
• Postmenopausal status på grund af strålingsinduceret ovariesuppression skal bekræftes af FSH og østradiolniveau i det postmenopausale område.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af brystkræft med tegn på lokalt fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende resektion eller metastatisk sygdom
• HR+ (lokale laboratorieresultater ved screening eller, hvis de ikke er tilgængelige, på diagnosetidspunktet) For at opfylde kravet om HR+-sygdom skal den primære tumor eller metastaserende læsion af brystkræft udtrykke mindst én af hormonreceptorerne (østrogenreceptor [ ER] eller progesteronreceptor [PgR]) ved immunhistokemi (IHC). Østrogenreceptor- og PgR-assays betragtes som positive, hvis der er mindst 1 % positive tumorkerner i prøven som defineret i de relevante retningslinjer for American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .
• HER2 negativ (lokale laboratorieresultater ved screening eller, hvis de ikke er tilgængelige, på diagnosetidspunktet) som defineret af de seneste retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Kohorter B, C, D (dosisfund), F (brystkræft):

• Tidligere adjuverende og neoadjuverende kemoterapi er tilladt. 0-2 tidligere linjer med kemoterapi til metastaserende omgivelser er tilladt (undtagen kohorter D1, D2 og F).
• Mindst 1 læsion (målbar eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline med CT eller MR eller PET-CT (CT-del af diagnostisk kvalitet), og som er egnet til nøjagtig gentagen måling.
• Kohorte B, C, D: Skal være berettiget til den tilsvarende hormonbehandling (letrozol, anastrozol eller fulvestrant). For kohorte B og C er tidligere behandling med fulvestrant eller exemestan tilladt. For kohorte D er forudgående behandling med ikke-steroide aromatasehæmmere (anastrozol, letrozol) eller exemestan tilladt.

Kohorte E (NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer)):

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af stadium IV NSCLC.
• Deltageren skal have udviklet sig efter platinbaseret kemoterapi OG immunterapi (medmindre den behandlende læge vurderer det som upassende kandidater til immunterapi) OG have modtaget 1 eller maksimalt 2 andre tidligere kemoterapier for fremskreden og/eller metastatisk sygdom ELLER skal bedømmes af lægen som ikke berettiget til yderligere standard anden linje kemoterapi. Forudgående behandling med epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) og anaplastisk lymfom kinase (ALK) hæmmere er obligatorisk hos deltagere, hvis tumor har EGFR-aktiverende mutationer eller ALK-translokationer. Tidligere målretningsmidler og neoadjuverende/adjuverende terapier er tilladt.
• Har tilstrækkelig organfunktion inklusive hæmatologi, nyre og lever.
• Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1.

Kohorte D1, Kohorte D2 og Kohorte F (brystkræft):

• Få en negativ serumgraviditetstest ved baseline (inden for 14 dage før randomisering) og acceptere at bruge medicinsk godkendte forholdsregler for at forhindre graviditet under undersøgelsen og i 3 uger efter den sidste dosis af abemaciclib og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af xentuzumab hvis postmenopausal status skyldes ovariesuppression med en GnRH-agonist.
• Har enten målbar sygdom eller ikke-målbar knoglesygdom. Målbare og ikke-målbare sygdomme er defineret i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST version 1.1 [v1.1]. Ikke-målbar knoglesygdom kan omfatte enhver af følgende: blastiske knoglelæsioner, lytiske knoglelæsioner uden en målbar bløddelskomponent eller blandede lytisk-blastiske knoglelæsioner uden en målbar bløddelskomponent.

Kun kohorte D1 og D2:

• Patienter skal opfylde 1 af følgende kriterier:

  -- Tilbagefald med radiologiske tegn på progression under modtagelse af neoadjuverende eller adjuverende endokrin behandling, uden efterfølgende endokrin behandling modtaget efter progression.

• Tilbagefald med radiologiske tegn på progression inden for 1 år efter afslutning af adjuverende endokrin behandling, uden efterfølgende endokrin behandling modtaget efter progression.
• Tilbagefald med radiologiske tegn på progression mere end 1 år efter afslutning af adjuverende endokrin behandling og derefter tilbagefald med radiologiske tegn på progression efter at have modtaget behandling med enten et anti-østrogen eller en aromatasehæmmer som førstelinjebehandling af endokrin behandling for metastatisk sygdom. Patienter må ikke have modtaget mere end 1 linje af endokrin behandling eller nogen tidligere kemoterapi for metastatisk sygdom.
• Præsenteret de novo med metastatisk sygdom og derefter tilbagefald med radiologiske tegn på progression efter at have modtaget behandling med enten et anti-østrogen eller en aromatasehæmmer som første-linje endokrin behandling for metastatisk sygdom.

Patienter må ikke have modtaget mere end 1 linje af endokrin behandling eller nogen tidligere kemoterapi for metastatisk sygdom.

- For kohorte D1 (visceral sygdom) skal patienten have mindst én dokumenteret visceral metastase; for kohorte D2 (ikke-visceral sygdom) må patienten ikke have nogen visceral metastase.

Kun kohorte F:

• Patienter med resistens over for tidligere behandling med en aromatasehæmmer (AI) og CDK4/6-hæmmer (undtagen abemaciclib) for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, defineret som røntgenologiske tegn på sygdomsprogression, mens de er på eller inden for 30 dage efter sidste dosis af AI og /eller CDK4/6-hæmmer (ekskl. abemaciclib) administreret som førstelinjebehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. Patienter må ikke have modtaget mere end 1 linje af tidligere endokrin-baseret behandling eller tidligere kemoterapi for fremskreden/metastatisk sygdom.
• Patienten må ikke have nogen visceral metastase (eksempel på tilladte læsioner er i bryst, lymfeknuder, blødt væv, knogler).

Eksklusionskriterier

Alle - kohorte A, B, C, D (dosisbestemmelse), E og F & kohorte D1 og kohorte D2 (brystkræft):

• Patienter, der skal eller ønsker at fortsætte med at indtage begrænset medicin eller ethvert lægemiddel, der anses for at kunne forstyrre den sikre gennemførelse af forsøget
• Tidligere behandling i dette forsøg
• Aktuelt tilmeldt en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 21 dage efter afslutning af en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r), eller modtagelse af anden(e) undersøgelsesbehandling(er).
• Kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter efterforskerens mening gør dem til et upålideligt forsøgsperson eller usandsynligt, at de vil fuldføre forsøget
• Forudgående kemoterapi mod cancer, biologisk eller strålebehandling, androgener, thalidomid, andre anticancermidler eller ethvert forsøgslægemiddel inden for 21 dage (14 dage for ikke-myelosuppressive midler); og/eller 4 uger til immunterapi, før påbegyndelse af nogen af ​​forsøgslægemidlerne.
• Forudgående strålebehandling til ≥ 25 % af knoglemarven, uanset hvornår den blev modtaget
• Uafklaret behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling af > CTCAE grad 1 ved studiestart (bortset fra stabil sensorisk neuropati ≤ CTCAE grad 2 og alopeci)
• Tidligere behandling med IGF-1R målrettede forbindelser
• Patienten har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigatorens vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse, herunder interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling.
• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved et af følgende: ANC < 1,5 x 10^9/L, blodplader < 100 x 10^9/L, hæmoglobin 2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær af levermetastaser , total bilirubin >1,5 x ULN eller >3 x ULN hos patienter med Gilberts syndrom, serumkreatinin > 1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance ≤ 50 ml/min.
• Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske GI-sygdomme, manglende evne til at sluge produktet eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af abemaciclib eller resultere i baseline grad 2 eller højere diarré
• Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II (defineret ved HgBA1C > 8%).
• Patienter med fremskreden/metastatisk, symptomatisk visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt, herunder patienter med massive ukontrollerede effusioner (pleural, perikardiel, peritoneal), pulmonal lymfangitis og over 50 % af leverens involvering i metastaser .
• Tidligere hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
• Har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillering) eller pludseligt hjertestop. Forsøgspersoner med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før undersøgelsesbehandling er kvalificerede.
• Erythropoietin, G-CSF og GM-CSF er ikke tilladt inden for 2 uger før undersøgelsen. Den primære profylaktiske anvendelse af G-CSF er ikke tilladt, men den kan bruges til at behandle behandlingsfremkaldende neutropeni.
• Har haft en større operation (undtagen biopsi) < 28 dage efter den indledende dosis af nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller planlagt større operation under undersøgelsesdeltagelsen.
• Har aktiv bakteriel eller svampeinfektion (dvs. kræver IV-antibiotika eller terapi på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen) og/eller kendt viral infektion (f.eks. human immundefekt virus [HIV] antistoffer, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C antistoffer ). Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
• Patienter med baseline grad ≥2 hyperglykæmi eller patienter med baseline grad ≥ 2 diarré
• Patienter, der har behov for behandling med CYP3A4-hæmmere/induktorer, kan ikke inkluderes i forsøget.

Kohorter A, B, C, D (dosisfinding), E og F

• Enhver dokumenteret aktiv eller mistænkt malignitet eller anamnese med malignitet, bortset fra sygdommen under undersøgelse, inden for 3 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen eller duktalt karcinom in situ (DCIS), hvis korrekt behandlet efter efterforskerens mening.
• Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget. Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er i retssagen.
• Tidligere anti-CDK-midler
• Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser, karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom, som indikeret ved kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Anamnese med CNS-metastaser eller ledningskompression er berettiget, hvis de er blevet endeligt behandlet (f. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile uden antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger. Patienter med hjernemetastaser er berettigede, hvis de er asymptomatiske, afsluttet strålebehandling i mindst 4 uger eller er på en stabil dosis af steroider i mindst 4 uger. Patienter er ikke berettigede, hvis de har rygmarvskompression.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af xentuzumab, abemaciclib eller letrozol/anastrozol/fulvestrant eller loperamidhydrochlorid eller lægemidler med lignende kemiske strukturer

Kohorte D1, Kohorte D2 og Kohorte F (brystkræft):

• Enhver dokumenteret aktiv eller formodet malignitet eller anamnese med malignitet (inklusive inflammatorisk brystkræft), bortset fra den undersøgte sygdom, inden for 3 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ karcinom i livmoderhalskræft eller duktalt karcinom in situ (DCIS), hvis det behandles korrekt efter investigatorens mening.
• Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget.
• Har modtaget tidligere behandling med kemoterapi (undtagen neoadjuverende/adjuverende kemoterapi), fulvestrant, everolimus, alpelisib eller abemaciclib. Kun for kohorter D1 og D2: forudgående behandling med palbociclib eller ribociclib er også udelukket)
• Har klinisk bevis eller historie med metastaser i centralnervesystemet. Screening er ikke nødvendig for tilmelding.
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af xentuzumab, abemaciclib eller fulvestrant eller loperamidhydrochlorid eller lægemidler med lignende kemiske strukturer
• Har påbegyndt bisphosphonater eller godkendte RANK-ligand (RANK-L) målrettede midler (for eksempel denosumab)
• Yderligere udelukkelseskriterier gælder