A különböző típusú rákban (szilárd daganatokban) szenvedő betegeken végzett vizsgálat célja a xentuzumab biztonságos dózisának megtalálása az Abemaciclib-el kombinálva, hormonális terápiával vagy anélkül. A tanulmány azt is megvizsgálja, hogy ezek a gyógyszerek mennyire hatékonyak tüdő- és mellrákos betegeknél.

Befogadási kritériumok

Minden kohorsz

• Életkor ≥ 18 év (≥20 év csak Japán esetében) a szűréskor
• Aláírt és keltezett írásos, tájékozott beleegyezés a GCP-nek (Helyes Klinikai Gyakorlatnak) és a helyi jogszabályoknak megfelelően a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt
• A WHO/ECOG (Egészségügyi Világszervezet/Kelet Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusza 0-1 a szűréskor értékelve
• A betegnek képesnek kell lennie az orális kapszulák vagy tabletták lenyelésére

A kohorsz (szilárd daganatok) és E kohorsz (NSCLC):

- Férfi vagy nőbetegek, akik készek és képesek rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazására a vizsgálat során és az utolsó abemaciklib per ICH M3 (R2) adagját követő 3 hétig, amelyek alacsony, évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek. következetesen és helyesen használják. Az e kritériumoknak megfelelő fogamzásgátló módszerek listája a betegtájékoztatóban található. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.

A kohorsz (szilárd daganatok)

• Előrehaladott és/vagy metasztatikus, mérhető vagy értékelhető, nem reszekálható szolid daganatok szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa
• A betegeknek minden olyan kezelést kell kapniuk és sikertelennek kell lenniük, vagy intoleranciának kell lenniük, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár, vagy nem állnak rendelkezésre olyan terápiás lehetőségek, amelyeket kezelőorvosuk megfelelőnek ítél.
• Várható élettartam ≥ 3 hónap a vizsgáló véleménye szerint a szűréskor értékelve;

B, C, D kohorsz (dózis megállapítás, mellrák) és D1 és D2 kohorsz (emlőrák):

• Nők, akiknek műtéti/természetes menopauza vagy kémiai petefészek-szuppresszió miatt van posztmenopauzális állapotuk (legalább 28 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt), gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistával, például goserelinnal vagy sugárzás által kiváltott petefészek-szuppresszióval.

  -- a műtéti/természetes menopauza miatti posztmenopauzális állapot az alábbi feltételek közül legalább egyet megkövetel:

• korábbi kétoldali ooforektómia
• életkor ≥ 60 év
• 60 év alatti életkor és amenorrhoeás (tamoxifen, toremifen, petefészek-szuppresszió vagy kemoterápia hiányában) legalább 12 hónapig; valamint a follikulus-stimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol a posztmenopauzális tartományon belül, az intézményi referenciatartományok szerint.
• A sugárzás által kiváltott petefészek-szuppresszió miatti posztmenopauzális állapotot FSH-val és ösztradiolszinttel kell megerősíteni a posztmenopauzális tartományban.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák diagnózis lokálisan előrehaladott betegséggel, amely nem alkalmas gyógyító reszekcióra vagy metasztatikus betegségre
• HR+ (helyi laboreredmények a szűréskor, vagy ha nem állnak rendelkezésre, a diagnózis időpontjában) A HR+ betegség követelményének teljesítéséhez az emlőrák primer daganatának vagy metasztatikus elváltozásának legalább egy hormonreceptort (ösztrogénreceptort) kell kifejeznie. ER] vagy progeszteron receptor [PgR]) immunhisztokémiával (IHC). Az ösztrogénreceptor- és PgR-vizsgálatok akkor tekinthetők pozitívnak, ha a mintában legalább 1% pozitív tumormag van az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) iránymutatásai szerint (Hammond et al. 2010). .
• HER2-negatív (helyi laboratóriumi eredmények a szűréskor, vagy ha nem állnak rendelkezésre, a diagnózis idején) az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) legfrissebb irányelvei szerint (Hammond et al. 2010) .

B, C, D kohorsz (dózis megállapítás), F (emlőrák):

• Korábbi adjuváns és neoadjuváns kemoterápia megengedett. 0-2 korábbi kemoterápia megengedett metasztatikus állapot esetén (kivéve a D1, D2 és F kohorszokat).
• Legalább 1 lézió (mérhető vagy nem mérhető), amely CT-vel vagy MRI-vel vagy PET-CT-vel (diagnosztikai minőségű CT-rész) a kiinduláskor pontosan értékelhető, és amely alkalmas a pontos ismételt mérésre.
• B, C, D kohorsz: Alkalmasnak kell lennie a megfelelő hormonterápiára (letrozol, anasztrozol vagy fulvesztrant). A B és C kohorsz esetében a korábbi fulvesztrant vagy exemestane kezelés megengedett. A D kohorsz esetében a nem szteroid aromatáz-gátlókkal (anasztrozol, letrozol) vagy az exemesztánnal végzett előzetes kezelés megengedett.

E kohorsz (NSCLC (nem kissejtes tüdőrák)):

• A IV. stádiumú NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa.
• A résztvevőnek előrehaladottnak kell lennie a platina alapú kemoterápia ÉS az immunterápia után (kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nem megfelelő jelölt immunterápiára), ÉS 1 vagy legfeljebb 2 másik korábbi kemoterápiában részesült előrehaladott és/vagy metasztatikus betegség miatt, VAGY az orvosnak kell megítélnie mint nem alkalmas további standard második vonalbeli kemoterápiára. Az epidermális növekedési faktor receptor-tirozin kináz gátló (EGFR-TKI) és anaplasztikus limfóma kináz (ALK) gátlókkal való előzetes kezelés kötelező azon résztvevők esetében, akiknek daganata EGFR-aktiváló mutációkkal vagy ALK transzlokációkkal rendelkezik. Előzetes célzó szerek és neoadjuváns/adjuváns terápiák megengedettek.
• Megfelelő szervműködéssel rendelkezik, beleértve a hematológiát, a vesét és a májat.
• Mérhető betegséggel rendelkezik RECIST szerint 1.1.

D1 kohorsz, D2 kohorsz és F kohorsz (emlőrák):

• Negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a kiinduláskor (a randomizálás előtt 14 napon belül), és beleegyezik abba, hogy orvosilag jóváhagyott óvintézkedéseket alkalmaz a terhesség megelőzésére a vizsgálat alatt és az utolsó abemaciclib adag beadását követő 3 hétig, valamint az utolsó xentuzumab adag után legalább 6 hónapig. ha a posztmenopauzális állapot GnRH agonistával végzett petefészek-szuppresszió következménye.
• Mérhető betegsége vagy nem mérhető csak csontbetegsége van. A mérhető és nem mérhető betegségek meghatározása a Solid Tumors Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1-es verzió [v1.1]) szerint történik. A nem mérhető csak csontbetegség a következők bármelyikét foglalhatja magában: blastos csontsérülések, mérhető lágyrész-komponens nélküli litikus csontléziók vagy mérhető lágyrész-komponens nélküli vegyes lítikus-blasztos csontléziók.

Csak a D1 és D2 kohorsz:

• A betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok közül egynek:

  - Kiújult a progresszió radiológiai bizonyítékaival, miközben neoadjuváns vagy adjuváns endokrin kezelésben részesültek, és a progressziót követően nem részesültek endokrin kezelésben.

• Kiújult a progresszió radiológiai bizonyítékaival az adjuváns endokrin terápia befejezését követő 1 éven belül, a progressziót követően nem kapott endokrin kezelést.
• Kiújult a progresszió radiológiai bizonyítékával az adjuváns endokrin terápia befejezése után több mint 1 év elteltével, majd ezt követően kiújult a progresszió radiológiai bizonyítékával, miután antiösztrogén- vagy aromatázgátlóval kezelték, mint az áttétes betegség első vonalbeli endokrin terápiáját. Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 1 sorozat endokrin terápiát vagy bármilyen korábbi kemoterápiát kaptak áttétes betegség miatt.
• Áttétes betegséggel de novo jelentkezett, majd kiújult a progresszió radiológiai bizonyítékaival, miután antiösztrogén- vagy aromatázgátlóval kezelték, mint az áttétes betegség első vonalbeli endokrin terápiáját.

Előfordulhat, hogy a betegek legfeljebb 1 sorozat endokrin terápiát vagy bármilyen korábbi kemoterápiát kaptak áttétes betegség miatt.

- A D1 kohorsz (zsigeri betegség) esetében a betegnek legalább egy dokumentált zsigeri áttéttel kell rendelkeznie; A D2 kohorsz (nem zsigeri betegség) esetében a betegnek nem lehet zsigeri áttétje.

Csak F kohorsz:

• Olyan betegek, akik rezisztensek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák aromatáz-gátlóval (AI) és CDK4/6-gátlóval (kivéve az abemaciklib-vel) végzett korábbi kezelésre, a betegség progressziójának radiológiai bizonyítékaként definiálva az AI utolsó adagja alatt, vagy az utolsó adag után 30 napon belül, és /vagy CDK4/6 inhibitor (kivéve abemaciclib) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség első vonalbeli terápiájaként alkalmazzák. Előfordulhat, hogy a betegek nem részesültek egynél több korábbi endokrin alapú terápiában vagy bármilyen korábbi kemoterápiában előrehaladott/áttétet adó betegség miatt.
• A betegnek nem lehet zsigeri áttétje (például az emlőben, nyirokcsomókban, lágyrészekben, csontokban megengedett elváltozások).

Kizárási kritériumok

Mind – A, B, C, D kohorsz (dózis megállapítás), E és F, D1 és D2 kohorsz (emlőrák):

• Azok a betegek, akiknek folytatniuk kell vagy folytatniuk kell a korlátozott gyógyszerek vagy bármely olyan gyógyszer szedését, amelyről úgy gondolják, hogy befolyásolja a vizsgálat biztonságos lefolytatását
• Korábbi kezelés ebben a vizsgálatban
• Jelenleg egy másik vizsgálati eszközben vagy gyógyszervizsgálatban vesz részt, vagy kevesebb mint 21 nap telt el egy másik vizsgálati eszköz vagy gyógyszervizsgálat befejezése óta, vagy más vizsgálati kezelésben részesül.
• Krónikus alkohol- vagy kábítószer-visszaélés, vagy bármely olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megbízhatatlanná teszi a vizsgálati alanyot, vagy valószínűtlen, hogy befejezi a vizsgálatot
• korábbi rákellenes kemoterápia, biológiai vagy sugárterápia, androgének, talidomid, egyéb rákellenes szerek vagy bármely vizsgálati gyógyszer 21 napon belül (nem mieloszuppresszív szerek esetében 14 napon belül); és/vagy 4 hét immunterápia esetén, mielőtt elkezdené valamelyik próba gyógyszer szedését.
• A csontvelő ≥ 25%-át megelőző sugárkezelést, függetlenül attól, hogy mikor kapták
• Megoldatlan, kezeléssel összefüggő toxicitás a korábbi terápia során > 1. fokozatú CTCAE a vizsgálatba való belépéskor (kivéve a stabil szenzoros neuropátia ≤ CTCAE 2. fokozat és az alopecia)
• Korábbi kezelés IGF-1R célvegyületekkel
• A betegnek súlyos és/vagy nem kontrollált, már meglévő egészségügyi állapota(i) van, amelyek a vizsgáló megítélése szerint kizárják a vizsgálatban való részvételt, ideértve az intersticiális tüdőbetegséget, a súlyos dyspnoét nyugalmi állapotban vagy az oxigénterápiát.
• Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amit a következők bármelyike ​​bizonyít: ANC < 1,5 x 10^9/l, vérlemezkeszám < 100 x 10^9/L, hemoglobin 2,5 x ULN vagy > 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében , teljes bilirubin > 1,5 x ULN vagy > 3 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél, szérum kreatinin > 1,5 x ULN egyidejűleg kreatinin clearance ≤ 50 ml/perc.
• Meglévő vesebetegség, beleértve a glomerulonephritist, nephritis szindrómát, Fanconi-szindrómát vagy tubuláris acidózist
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely megakadályozza az abemaciklib megfelelő felszívódását, vagy 2-es vagy magasabb fokozatú hasmenést eredményez.
• I-es típusú vagy kontrollálatlan II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (HgBA1C > 8%).
• Előrehaladott/metasztatikus, tüneti, zsigeri terjedésben szenvedő betegek, akiknél fennáll a rövid távú életveszélyes szövődmények kockázata, beleértve azokat a betegeket, akiknél súlyos, kontrollálatlan folyadékgyülem (pleurális, pericardialis, peritoneális), pulmonalis lymphangitisben szenved, és a máj metasztázisokban való érintettségének több mint 50%-a. .
• Előzetes vérképző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció
• Személyes anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: szív- és érrendszeri eredetű ájulás, kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás. A vizsgálati kezelés előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak.
• Az eritropoetint, a G-CSF-et és a GM-CSF-et tilos a vizsgálat előtti 2 hétben. A G-CSF elsődleges profilaktikus alkalmazása nem megengedett, de a kezelésből adódó neutropénia kezelésére alkalmazható.
• Nagy műtéten esett át (kivéve a biopsziát) a vizsgálati gyógyszerek bármelyikének kezdeti adagjától számított 28 napnál kisebb ideig, vagy nagyobb műtétet terveztek a vizsgálatban való részvétel során.
• Aktív bakteriális vagy gombás fertőzése van (azaz IV antibiotikum vagy terápia szükséges a vizsgálati kezelés megkezdésekor), és/vagy ismert vírusfertőzése (például humán immundeficiencia vírus [HIV] antitestek, hepatitis B felületi antigén vagy hepatitis C antitestek) ). A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
• A kiindulási ≥2-es fokozatú hiperglikémiában vagy a kiindulási ≥2-es fokozatú hasmenésben szenvedő betegek
• A CYP3A4 inhibitorokkal/induktorokkal történő kezelésre szoruló betegek nem vehetők részt a vizsgálatban.

A, B, C, D (dózis megállapítás), E és F kohorsz

• Bármilyen dokumentált aktív vagy feltételezett rosszindulatú daganat vagy rosszindulatú daganat anamnézisében a vizsgált betegségtől eltérően a szűrést megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrkarcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját vagy in situ ductalis karcinómát (DCIS), ha a vizsgáló véleménye szerint megfelelően kezelik.
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt. Férfiak, akik gyermeket akarnak szülni a tárgyaláson.
• Korábbi anti CDK szerek
• Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok, karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség, amint azt klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelzi. Az anamnézisben szereplő központi idegrendszeri metasztázisok vagy a köldökzsinór-kompresszió akkor számítható be, ha véglegesen kezelték őket (pl. sugárterápia, sztereotaxiás műtét), és klinikailag stabilak, legalább 4 hétig nem szedik a görcsoldókat és a szteroidokat. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy tünetmentesek, legalább 4 hétig sugárkezelésben részesülnek, vagy legalább 4 hétig stabil dózisú szteroidot kapnak. A betegek nem jogosultak a gerincvelő-kompresszióra.
• A xentuzumab, abemaciclib vagy letrozol/anasztrozol/fulvesztrant aktív vagy inaktív segédanyagaival, loperamid-hidrokloriddal vagy hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében

D1 kohorsz, D2 kohorsz és F kohorsz (emlőrák):

• Bármilyen dokumentált aktív vagy feltételezett rosszindulatú daganat vagy rosszindulatú daganat anamnézisében (beleértve a gyulladásos emlőrákot is) a vizsgált betegségtől eltérően a szűrést megelőző 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrkarcinómát vagy a méhnyak in situ karcinómáját vagy a duktális karcinómát in situ (DCIS), ha a vizsgáló véleménye szerint megfelelően kezelik.
• Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálat ideje alatt.
• Korábban kemoterápiás kezelésben részesült (a neoadjuváns/adjuváns kemoterápia kivételével), fulvesztranttal, everolimusszal, alpeliszibbel vagy abemaciklibbel. Csak a D1 és D2 kohorsz esetében: az előzetes palbociclib vagy ribociclib kezelés szintén kizárt)
• Klinikai bizonyítéka van, vagy a kórelőzményében központi idegrendszeri metasztázis szerepel. A beiratkozáshoz szűrés nem szükséges.
• A kórtörténetben szereplő túlérzékenység a xentuzumab, abemaciklib vagy fulvesztrant aktív vagy inaktív segédanyagaival, loperamid-hidrokloriddal vagy hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerekkel szemben
• Kezdeményezett biszfoszfonátokkal vagy jóváhagyott RANK ligandum (RANK-L) célzott szerekkel (például denosumab)
• További kizárási kritériumok érvényesek