Tato studie u pacientů s různými typy rakoviny (solidní nádory) si klade za cíl najít bezpečnou dávku xentuzumabu v kombinaci s abemaciklibem s hormonální terapií nebo bez ní. Studie také testuje, jak účinné jsou tyto léky u pacientů s rakovinou plic a prsu.

Kritéria pro zařazení

Všechny kohorty

• Věk ≥ 18 let (≥ 20 let pouze pro Japonsko) při screeningu
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu se správnou klinickou praxí (GCP) a místní legislativou před přijetím do studie
• WHO/ECOG (Světová zdravotnická organizace / Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0-1 hodnocený při screeningu
• Pacient musí být schopen polykat perorální kapsle nebo tablety

Kohorta A (solidní nádory) a kohorta E (NSCLC):

- Pacienti mužského nebo ženského pohlaví připraveni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 3 týdnů po poslední dávce abemaciclibu na ICH M3 (R2), které vedou k nízké míře selhání méně než 1 % za rok, když používat důsledně a správně. Seznam antikoncepčních metod splňujících tato kritéria je uveden v informacích pro pacienty. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

kohorta A (solidní nádory)

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilých a/nebo metastatických, měřitelných nebo hodnotitelných neresekabilních solidních nádorů
• Pacienti musí podstoupit a selhat nebo je netolerovat veškerá léčba, o které je známo, že přináší klinický přínos, nebo nemají k dispozici žádné terapeutické možnosti, které jejich ošetřující lékař považuje za vhodné.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce podle názoru zkoušejícího hodnoceného při screeningu;

Skupiny B, C, D (zjištění dávky, rakovina prsu) & kohorta D1 a kohorta D2 (rakovina prsu):

• Ženy, které mají postmenopauzální stav v důsledku chirurgické/přirozené menopauzy nebo chemické ovariální suprese (zahájené nejméně 28 dní před 1. dnem cyklu 1) agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), jako je goserelin, nebo radiací indukovaná ovariální suprese.

  - postmenopauzální stav v důsledku chirurgické/přirozené menopauzy vyžaduje alespoň jeden z následujících stavů:

• předchozí bilaterální ooforektomie
• věk ≥ 60 let
• věk < 60 let a amenoreická (při absenci tamoxifenu, toremifenu, ovariální suprese nebo chemoterapie) po dobu alespoň 12 měsíců; a folikuly stimulující hormon (FSH) a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle institucionálních referenčních rozmezí.
• Postmenopauzální stav v důsledku radiačně indukované ovariální suprese musí být potvrzen hladinou FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí.
• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza karcinomu prsu s průkazem lokálně pokročilého onemocnění, které není vhodné pro kurativní resekci nebo metastatické onemocnění
• HR+ (výsledky místní laboratoře při screeningu nebo, pokud nejsou k dispozici, v době diagnózy) Pro splnění požadavku HR+ onemocnění musí primární nádor nebo metastatická léze rakoviny prsu exprimovat alespoň jeden z hormonálních receptorů (estrogenový receptor [ ER] nebo progesteronový receptor [PgR]) imunohistochemicky (IHC). Testy estrogenového receptoru a PgR jsou považovány za pozitivní, pokud je ve vzorku alespoň 1 % pozitivních nádorových jader, jak je definováno v příslušných pokynech Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .
• HER2 negativní (výsledky místní laboratoře při screeningu nebo, pokud nejsou k dispozici, v době diagnózy), jak je definováno v nejnovějších pokynech Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Skupiny B, C, D (zjištění dávky), F (rakovina prsu):

• Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie je povolena. Jsou povoleny 0–2 předchozí řady chemoterapie pro metastatické onemocnění (kromě kohort D1, D2 a F).
• Alespoň 1 léze (měřitelná nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo MRI nebo PET-CT (CT část diagnostické kvality) a která je vhodná pro přesné opakované měření.
• Skupina B, C, D: Musí být způsobilá pro odpovídající hormonální terapii (letrozol, anastrozol nebo fulvestrant). U kohort B a C je předchozí léčba fulvestrantem nebo exemestanem povolena. Pro kohortu D je povolena předchozí léčba nesteroidními inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol) nebo exemestanem.

Kohorta E (NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic)):

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza stadia IV NSCLC.
• Účastník musí progredovat po chemoterapii na bázi platiny A imunoterapii (pokud jeho ošetřující lékař nepovažuje za nevhodného kandidáta na imunoterapii) A podstoupil 1 nebo maximálně 2 další předchozí chemoterapii pokročilého a/nebo metastatického onemocnění NEBO musí být posouzen lékařem jako nezpůsobilé pro další standardní chemoterapii druhé linie. Předchozí léčba inhibitorem tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI) a inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (ALK) je povinná u účastníků, jejichž nádor má mutace aktivující EGFR nebo translokace ALK. Předchozí cílená činidla a neoadjuvantní/adjuvantní terapie jsou povoleny.
• Mají adekvátní orgánovou funkci včetně hematologie, ledvin a jater.
• Mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.

Kohorta D1, kohorta D2 a kohorta F (rakovina prsu):

• mít negativní sérový těhotenský test na začátku (během 14 dnů před randomizací) a souhlasit s používáním lékařsky schválených opatření k zabránění otěhotnění během studie a po dobu 3 týdnů po poslední dávce abemaciclibu a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce xentuzumabu pokud je postmenopauzální stav způsoben ovariální supresí agonistou GnRH.
• Mají buď měřitelné onemocnění, nebo neměřitelné onemocnění pouze kostí. Měřitelná a neměřitelná onemocnění jsou definována podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST verze 1.1 [v1.1]. Onemocnění pouze neměřitelné kosti může zahrnovat kteroukoli z následujících: blastické kostní léze, lytické kostní léze bez měřitelné složky měkké tkáně nebo smíšené lyticko-blastické kostní léze bez měřitelné složky měkké tkáně.

Pouze kohorta D1 a D2:

• Pacienti musí splňovat 1 z následujících kritérií:

  -- Relaps s radiologickými známkami progrese během neoadjuvantní nebo adjuvantní endokrinní terapie, bez následné endokrinní terapie po progresi.

• Relaps s radiologickými známkami progrese do 1 roku od dokončení adjuvantní endokrinní terapie, bez následné endokrinní terapie po progresi.
• Recidivovalo s radiologickými známkami progrese více než 1 rok od dokončení adjuvantní endokrinní terapie a následně relapsovalo s radiologickými známkami progrese po léčbě buď antiestrogenem nebo inhibitorem aromatázy jako endokrinní terapií první volby pro metastatické onemocnění. Pacienti nesmí dostávat více než 1 řadu endokrinní terapie nebo jakoukoli předchozí chemoterapii pro metastatické onemocnění.
• Prezentováno de novo s metastatickým onemocněním a poté recidivováno s radiologickými známkami progrese po léčbě buď antiestrogenem nebo inhibitorem aromatázy jako endokrinní terapie první linie pro metastatické onemocnění.

Pacienti nesmí dostávat více než 1 řadu endokrinní terapie nebo jakoukoli předchozí chemoterapii pro metastatické onemocnění.

- U kohorty D1 (viscerální onemocnění) musí mít pacient alespoň jednu zdokumentovanou viscerální metastázu; u kohorty D2 (neviscerální onemocnění) nesmí mít pacient žádné viscerální metastázy.

Pouze kohorta F:

• Pacientky s rezistencí na předchozí léčbu inhibitorem aromatázy (AI) a inhibitorem CDK4/6 (kromě abemaciklibu) pro lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, definovaný jako radiologický důkaz progrese onemocnění během léčby nebo do 30 dnů po poslední dávce AI a /nebo inhibitor CDK4/6 (kromě abemaciclib) podávaný jako léčba první volby u lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění. Pacienti nesměli absolvovat více než 1 řadu předchozí endokrinní terapie nebo jakékoli předchozí chemoterapie pokročilého/metastatického onemocnění.
• Pacient nesmí mít žádné viscerální metastázy (příkladem povolených lézí jsou prsa, lymfatické uzliny, měkká tkáň, kost).

Kritéria vyloučení

Všechny – kohorty A, B, C, D (zjištění dávky), E a F a kohorta D1 a kohorta D2 (rakovina prsu):

• Pacienti, kteří musí nebo chtějí pokračovat v užívání omezených léků nebo jakéhokoli léku, o kterém se předpokládá, že může narušit bezpečný průběh studie
• Předchozí léčba v této studii
• V současné době jste zařazeni do jiného zkoumaného zařízení nebo lékové studie nebo méně než 21 dní od ukončení studie (studií) jiného zkoumaného zařízení nebo léků nebo podstoupili jinou hodnocenou léčbu.
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který z nich podle názoru zkoušejícího činí nespolehlivé subjekty studie nebo je nepravděpodobné, že by studii dokončili
• předchozí protirakovinná chemoterapie, biologická nebo radiační terapie, androgeny, thalidomid, jiná protirakovinná činidla nebo jakýkoli zkoumaný lék během 21 dnů (14 dnů u nemyelosupresivních činidel); a/nebo 4 týdny na imunoterapii, před zahájením jakéhokoli ze zkušebních léků.
• Předchozí radioterapie na ≥ 25 % kostní dřeně bez ohledu na to, kdy byla podána
• Nevyřešená toxicita související s léčbou z předchozí terapie > CTCAE stupně 1 při vstupu do studie (s výjimkou stabilní senzorické neuropatie ≤ CTCAE stupně 2 a alopecie)
• Předchozí léčba sloučeninami zacilujícími IGF-1R
• Pacient má závažný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii, včetně intersticiálního plicního onemocnění, těžké dušnosti v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii.
• Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak je prokázáno některým z následujících stavů: ANC < 1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček < 100 x 10^9/l, hemoglobin 2,5 x ULN nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz celkový bilirubin >1,5 x ULN nebo >3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem, sérový kreatinin > 1,5 x ULN současně s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min.
• Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci abemaciclibu nebo měla za následek průjem 2. nebo vyššího stupně
• Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným typem II (definováno pomocí HgBA1C > 8 %).
• Pacienti s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi, včetně pacientů s masivními nekontrolovanými výpotky (pleurální, perikardiální, peritoneální), plicní lymfangitidou a více než 50 % jaterním postižením v metastázách .
• Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně
• Máte v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava. Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní po dobu >30 dnů před studijní léčbou jsou způsobilé.
• Erytropoetin, G-CSF a GM-CSF nejsou povoleny během 2 týdnů před studií. Primární profylaktické použití G-CSF není povoleno, ale může být použit k léčbě emergentní neutropenie.
• Měl(a) během účasti ve studii větší chirurgický zákrok (kromě biopsie) < 28 dní od počáteční dávky některého ze studovaných léků nebo plánovaný velký chirurgický zákrok.
• Mít aktivní bakteriální nebo plísňovou infekci (tj. vyžadující IV antibiotika nebo terapii v době zahájení studijní léčby) a/nebo známou virovou infekci (například protilátky proti viru lidské imunodeficience [HIV], povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C ). Pro zápis není vyžadován screening.
• Pacienti s výchozí hyperglykémií stupně ≥ 2 nebo pacienti s průjmem stupně ≥ 2 před zahájením léčby
• Do studie nemohou být zařazeni pacienti, kteří potřebují léčbu inhibitory/induktory CYP3A4.

Skupiny A, B, C, D (zjištění dávky), E a F

• Jakákoli zdokumentovaná aktivní nebo suspektní malignita nebo malignita v anamnéze, jiná než studované onemocnění, během 3 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo duktálního karcinomu in situ (DCIS), pokud podle názoru vyšetřovatele řádně ošetřeno.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie. Muži, kteří plánují zplodit dítě během procesu.
• Předchozí činidla proti CDK
• Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými příznaky, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Metastázy do CNS nebo komprese míchy v anamnéze jsou vhodné, pokud byly definitivně léčeny (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou klinicky stabilní, bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 4 týdnů. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, dokončili radioterapii po dobu alespoň 4 týdnů nebo jsou na stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 4 týdnů. Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají kompresi míchy.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky xentuzumab, abemacilib nebo letrozol/anastrozol/fulvestrant nebo loperamid hydrochlorid nebo léky s podobnou chemickou strukturou

Kohorta D1, kohorta D2 a kohorta F (rakovina prsu):

• Jakákoli zdokumentovaná aktivní nebo suspektní malignita nebo malignita v anamnéze (včetně zánětlivého karcinomu prsu), jiné než studované onemocnění, během 3 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo duktálního karcinomu in situ (DCIS), pokud je podle názoru zkoušejícího řádně ošetřeno.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie.
• Podstoupily předchozí léčbu chemoterapií (kromě neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie), fulvestrantem, everolimem, alpelisibem nebo abemaciclibem. Pouze pro kohorty D1 a D2: předchozí léčba palbociklibem nebo ribociclibem je také vyloučena)
• Mít klinický důkaz nebo anamnézu metastáz do centrálního nervového systému. Pro zápis není vyžadován screening.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky xentuzumab, abemaciclib nebo fulvestrant nebo loperamid hydrochlorid nebo léky s podobnou chemickou strukturou
• Zahájili léčbu bisfosfonáty nebo schválenými látkami cílenými na ligand RANK (RANK-L) (například denosumab)
• Platí další kritéria vyloučení