Deze studie bij patiënten met verschillende soorten kanker (vaste tumoren) is gericht op het vinden van een veilige dosis xentuzumab in combinatie met abemaciclib met of zonder hormoontherapieën. De studie test ook hoe effectief deze medicijnen zijn bij patiënten met long- en borstkanker.

Inclusiecriteria

Alle cohorten

• Leeftijd ≥ 18 jaar (≥20 jaar alleen voor Japan) bij screening
• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met GCP (Good Clinical Practice) en lokale wetgeving voorafgaand aan toelating tot het onderzoek
• WHO/ECOG (World Health Organization / Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus 0-1 beoordeeld bij screening
• De patiënt moet orale capsules of tabletten kunnen slikken

Cohort A (vaste tumoren) en cohort E (NSCLC):

- Mannelijke of vrouwelijke patiënten die klaar en in staat zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 weken na de laatste dosis abemaciclib volgens ICH M3 (R2) die resulteren in een laag faalpercentage van minder dan 1% per jaar wanneer consequent en correct gebruikt. Een lijst met anticonceptiemethoden die aan deze criteria voldoen, vindt u in de patiënteninformatie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Cohort A (vaste tumoren)

• Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde en/of gemetastaseerde, meetbare of evalueerbare, niet-reseceerbare solide tumoren
• Patiënten moeten alle behandelingen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, hebben ondergaan en gefaald hebben, of intolerant zijn geweest voor alle behandelingen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, of er zijn geen therapeutische opties beschikbaar zoals passend geacht door hun behandelend arts
• Levensverwachting ≥ 3 maanden naar het oordeel van de onderzoeker beoordeeld bij screening;

Cohorten B, C, D (dosisbepaling, borstkanker) en cohort D1 en cohort D2 (borstkanker):

• Vrouwen met een postmenopauzale status als gevolg van een chirurgische/natuurlijke menopauze of chemische onderdrukking van de eierstokken (ten minste 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 gestart) met een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist zoals gosereline of door straling geïnduceerde onderdrukking van de eierstokken.

  -- postmenopauzale status als gevolg van chirurgische/natuurlijke menopauze vereist ten minste een van de volgende voorwaarden:

• eerdere bilaterale ovariëctomie
• leeftijd ≥ 60 jaar
• leeftijd < 60 jaar en amenorroe (bij afwezigheid van tamoxifen, toremifen, ovariële onderdrukking of chemotherapie) gedurende ten minste 12 maanden; en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol binnen het postmenopauzale bereik volgens de institutionele referentiebereiken.
• Postmenopauzale status als gevolg van door straling geïnduceerde ovariële onderdrukking moet worden bevestigd door FSH- en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik.
• Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van borstkanker met bewijs van lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve resectie of gemetastaseerde ziekte
• HR+ (lokale laboratoriumresultaten bij screening of, indien niet beschikbaar, op het moment van diagnose) Om te voldoen aan de eis van HR+ ziekte, moet de primaire tumor of metastatische laesie van de borstkanker ten minste één van de hormoonreceptoren tot expressie brengen (oestrogeenreceptor [ ER] of progesteronreceptor [PgR]) door immunohistochemie (IHC). Oestrogeenreceptor- en PgR-assays worden als positief beschouwd als er ten minste 1% positieve tumorkernen in het monster aanwezig zijn, zoals gedefinieerd in de relevante richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010). .
• HER2-negatief (lokale laboratoriumresultaten bij screening of, indien niet beschikbaar, op het moment van diagnose) zoals gedefinieerd door de meest recente richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Cohorten B, C, D (dosis bepaling), F (Borstkanker):

• Eerdere adjuvante en neoadjuvante chemotherapie is toegestaan. 0-2 eerdere lijnen chemotherapie voor de metastatische setting zijn toegestaan ​​(behalve cohorten D1, D2 en F).
• Ten minste 1 laesie (meetbaar of niet-meetbaar) die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of MRI of PET-CT (CT-gedeelte van diagnostische kwaliteit) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• Cohort B, C, D: Moet in aanmerking komen voor de overeenkomstige hormonale therapie (letrozol, anastrozol of fulvestrant). Voor Cohort B en C is eerdere behandeling met fulvestrant of exemestaan ​​toegestaan. Voor cohort D is eerdere behandeling met niet-steroïde aromataseremmers (anastrozol, letrozol) of exemestaan ​​toegestaan.

Cohort E (NSCLC (niet-kleincellige longkanker)):

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium IV NSCLC.
• De deelnemer moet progressief zijn na chemotherapie op basis van platina EN immunotherapie (tenzij de behandelend arts ongeschikte kandidaten voor immunotherapie acht) EN 1 of maximaal 2 andere eerdere chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde en/of gemetastaseerde ziekte OF moet door de arts worden beoordeeld niet in aanmerking komen voor verdere standaard tweedelijnschemotherapie. Voorafgaande behandeling met epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) en anaplastische lymfoomkinaseremmers (ALK) is verplicht bij deelnemers van wie de tumor EGFR-activerende mutaties of ALK-translocaties heeft. Voorafgaande targeting agents en neoadjuvante/adjuvante therapieën zijn toegestaan.
• Een adequate orgaanfunctie hebben, waaronder hematologie, nieren en lever.
• Meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.

Cohort D1, Cohort D2 en Cohort F (Borstkanker):

• Een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij baseline (binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie) en ermee instemmen medisch goedgekeurde voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 3 weken na de laatste dosis abemaciclib en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis xentuzumab als postmenopauzale status het gevolg is van onderdrukking van de eierstokken met een GnRH-agonist.
• Heb een meetbare ziekte of een niet-meetbare botziekte. Meetbare en niet-meetbare ziekten worden gedefinieerd volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST versie 1.1 [v1.1]. Niet-meetbare botziekte kan een van de volgende zijn: blastische botlaesies, lytische botlaesies zonder meetbare weke delen component, of gemengde lytisch-blastische botlaesies zonder meetbare weke delen component.

Alleen cohort D1 en D2:

• Patiënten moeten voldoen aan 1 van de volgende criteria:

  -- Terugval met radiologisch bewijs van progressie tijdens neoadjuvante of adjuvante endocriene therapie, zonder daaropvolgende endocriene therapie na progressie.

• Recidiverend met radiologisch bewijs van progressie binnen 1 jaar na voltooiing van adjuvante endocriene therapie, zonder daaropvolgende endocriene therapie ontvangen na progressie.
• Recidief met radiologisch bewijs van progressie meer dan 1 jaar na voltooiing van adjuvante endocriene therapie en vervolgens recidief met radiologisch bewijs van progressie na behandeling met een anti-oestrogeenremmer of een aromataseremmer als eerstelijns endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte. Patiënten hebben mogelijk niet meer dan 1 regel endocriene therapie of eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte gekregen.
• Gepresenteerd de novo met gemetastaseerde ziekte en viel vervolgens terug met radiologisch bewijs van progressie na behandeling met een anti-oestrogeen- of een aromataseremmer als eerstelijns endocriene therapie voor gemetastaseerde ziekte.

Patiënten hebben mogelijk niet meer dan 1 regel endocriene therapie of eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte gekregen.

- Voor cohort D1 (viscerale ziekte) moet de patiënt minimaal één gedocumenteerde viscerale metastase hebben; voor cohort D2 (niet-viscerale ziekte) mag de patiënt geen viscerale metastase hebben.

Alleen cohort F:

• Patiënten met resistentie tegen eerdere therapie met een aromataseremmer (AI) en CDK4/6-remmer (exclusief abemaciclib) voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, gedefinieerd als radiologisch bewijs van ziekteprogressie tijdens of binnen 30 dagen na de laatste dosis AI en /of CDK4/6-remmer (excl. abemaciclib) toegediend als eerstelijnsbehandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Patiënten mogen niet meer dan 1 regel eerder op endocriene gebaseerde therapie of eerdere chemotherapie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte hebben gekregen.
• De patiënt mag geen viscerale metastase hebben (voorbeeld van toegestane laesies zijn borst, lymfeklieren, zacht weefsel, bot).

Uitsluitingscriteria

Alle - Cohorten A, B, C, D (dosisbepaling), E en F & Cohort D1 en Cohort D2 (Borstkanker):

• Patiënten die beperkte medicijnen moeten of willen blijven gebruiken of medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze het veilige verloop van de studie kunnen verstoren
• Eerdere behandeling in deze studie
• Momenteel ingeschreven in een ander onderzoek naar een hulpmiddel of geneesmiddel, of minder dan 21 dagen geleden sinds het beëindigen van een ander onderzoek naar een hulpmiddel of geneesmiddel, of het ontvangen van andere onderzoeksbehandeling(en).
• Chronisch alcohol- of drugsmisbruik of een aandoening waardoor ze, naar de mening van de onderzoeker, een onbetrouwbaar proefpersoon zijn of het onderzoek waarschijnlijk niet zullen voltooien
• Eerdere chemotherapie tegen kanker, biologische of bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, andere middelen tegen kanker of een ander geneesmiddel in onderzoek binnen 21 dagen (14 dagen voor niet-myelosuppressieve middelen); en/of 4 weken voor immunotherapie, voordat met een van de proefgeneesmiddelen wordt begonnen.
• Eerdere radiotherapie tot ≥ 25% van het beenmerg, ongeacht wanneer deze werd ontvangen
• Onopgeloste behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapie van > CTCAE-graad 1 bij aanvang van de studie (behalve voor stabiele sensorische neuropathie ≤ CTCAE-graad 2 en alopecia)
• Eerdere behandeling met op IGF-1R gerichte verbindingen
• De patiënt heeft ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden verhinderen, waaronder interstitiële longziekte, ernstige dyspneu in rust of zuurstoftherapie vereisen.
• Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende: ANC < 1,5 x 10^9/L, bloedplaatjes < 100 x 10^9/L, hemoglobine 2,5 x ULN of > 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen , totaal bilirubine >1,5 x ULN of >3 x ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert, serumcreatinine > 1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≤ 50 ml/min.
• Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van abemaciclib zou verhinderen of resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree
• Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II (gedefinieerd door HgBA1C > 8%).
• Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale verspreiding, die op korte termijn risico lopen op levensbedreigende complicaties, waaronder patiënten met massale ongecontroleerde effusies (pleuraal, pericardiaal, peritoneaal), pulmonale lymfangitis en meer dan 50% van de leverbetrokkenheid bij metastasen .
• Eerdere hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie
• Een persoonlijke geschiedenis hebben van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie (inclusief maar niet beperkt tot ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie) of plotselinge hartstilstand. Personen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling komen in aanmerking.
• Erytropoëtine, G-CSF en GM-CSF zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan het onderzoek. Het primaire profylactische gebruik van G-CSF is niet toegestaan, maar het kan worden gebruikt om tijdens de behandeling optredende neutropenie te behandelen.
• U heeft een grote operatie ondergaan (exclusief biopsie) < 28 dagen na de initiële dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen of u heeft een grote operatie gepland tijdens uw deelname aan de studie.
• Een actieve bacteriële of schimmelinfectie hebben (d.w.z. IV-antibiotica of therapie vereisen op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart) en/of een bekende virale infectie hebben (bijvoorbeeld antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus [HIV], hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen ). Screening is niet vereist voor inschrijving.
• Patiënten met baseline graad ≥ 2 hyperglykemie of patiënten met baseline graad ≥ 2 diarree
• Patiënten die behandeling met CYP3A4-remmers/-inductoren nodig hebben, kunnen niet in het onderzoek worden opgenomen.

Cohorten A, B, C, D (dosisbepaling), E en F

• Elke gedocumenteerde actieve of vermoedelijke maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan de onderzochte ziekte, binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, behalve op de juiste wijze behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals of ductaal carcinoom in situ (DCIS) indien naar het oordeel van de onderzoeker goed behandeld.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek. Mannen die tijdens het proces een kind willen verwekken.
• Eerdere anti-CDK-middelen
• Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische CZS-metastasen, carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte, zoals aangegeven door klinische symptomen, cerebraal oedeem en/of progressieve groei. Geschiedenis van CZS-metastasen of navelstrengcompressie komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. radiotherapie, stereotactische chirurgie) en klinisch stabiel zijn, geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken gedurende ten minste 4 weken. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn, minimaal 4 weken bestraald zijn of minimaal 4 weken een stabiele dosis steroïden gebruiken. Patiënten komen niet in aanmerking als ze ruggenmergcompressie hebben.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van xentuzumab, abemaciclib of letrozol/anastrozol/fulvestrant, of loperamide hydrochloride, of geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren

Cohort D1, Cohort D2 en Cohort F (Borstkanker):

• Elke gedocumenteerde actieve of vermoedelijke maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit (inclusief inflammatoire borstkanker), anders dan de ziekte die wordt bestudeerd, binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, behalve op de juiste wijze behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals of ductaal carcinoom in situ (DCIS) indien correct behandeld volgens de mening van de onderzoeker.
• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Eerder zijn behandeld met chemotherapie (behalve neoadjuvante/adjuvante chemotherapie), fulvestrant, everolimus, alpelisib of abemaciclib. Alleen voor cohorten D1 en D2: eerdere behandeling met palbociclib of ribociclib is ook uitgesloten)
• Heb klinisch bewijs of een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel. Screening is niet vereist voor inschrijving.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van xentuzumab, abemaciclib of fulvestrant, of loperamidehydrochloride, of geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren
• Bisfosfonaten hebben geïnitieerd of goedgekeurde RANK-ligand (RANK-L) gerichte middelen (bijvoorbeeld denosumab)
• Verdere uitsluitingscriteria zijn van toepassing