Denne studien på pasienter med ulike typer kreft (faste svulster) tar sikte på å finne en sikker dose Xentuzumab i kombinasjon med Abemaciclib med eller uten hormonbehandlinger. Studien tester også hvor effektive disse medisinene er hos pasienter med lunge- og brystkreft.

Inklusjonskriterier

Alle kohorter

• Alder ≥ 18 år (≥ 20 år kun for Japan) ved screening
• Signert og datert skriftlig informert samtykke i samsvar med GCP (Good Clinical Practice) og lokal lovgivning før opptak til prøven
• WHO/ECOG (World Health Organization / Eastern Cooperative Oncology Group) prestasjonsstatus 0-1 vurdert ved screening
• Pasienten må kunne svelge orale kapsler eller tabletter

Kohort A (faste svulster) og kohort E (NSCLC):

- Mannlige eller kvinnelige pasienter som er klare og i stand til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i 3 uker etter siste dose av abemaciclib per ICH M3 (R2) som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når brukt konsekvent og riktig. En liste over prevensjonsmetoder som oppfyller disse kriteriene er gitt i pasientinformasjonen. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.

Kohort A (faste svulster)

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avanserte og/eller metastatiske, målbare eller evaluerbare, ikke-opererbare solide svulster
• Pasienter må ha mottatt og mislyktes, eller ha vært intolerante overfor, all behandling som er kjent for å gi klinisk fordel eller ikke ha noen tilgjengelige terapeutiske alternativer som anses hensiktsmessig av deres behandlende lege
• Forventet levealder ≥ 3 måneder etter etterforskerens vurdering vurdert ved screening;

Kohorter B, C, D (dosefunn, brystkreft) & Kohort D1 og Kohort D2 (brystkreft):

• Kvinner som har postmenopausal status på grunn av enten kirurgisk/naturlig overgangsalder eller kjemisk ovariesuppresjon (startet minst 28 dager før dag 1 av syklus 1) med en gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist som goserelin eller strålingsindusert ovariesuppresjon.

  -- Postmenopausal status på grunn av kirurgisk/naturlig overgangsalder krever minst én av følgende tilstander:

• tidligere bilateral ooforektomi
• alder ≥ 60 år
• alder < 60 år og amenoréisk (i fravær av tamoxifen, toremifen, ovariesuppresjon eller kjemoterapi) i minst 12 måneder; og follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol innenfor det postmenopausale området i henhold til institusjonelle referanseområder.
• Postmenopausal status på grunn av strålingsindusert ovariesuppresjon må bekreftes av FSH og østradiolnivå i postmenopausalt område.
• Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av brystkreft med tegn på lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for kurativ reseksjon eller metastatisk sykdom
• HR+ (lokale laboratorieresultater ved screening eller, hvis ikke tilgjengelig, ved diagnosetidspunktet) For å oppfylle kravet til HR+ sykdom, må den primære svulsten eller metastaserende lesjonen i brystkreften uttrykke minst én av hormonreseptorene (østrogenreseptor [ ER] eller progesteronreseptor [PgR]) ved immunhistokjemi (IHC). Østrogenreseptor- og PgR-analyser anses som positive hvis det er minst 1 % positive tumorkjerner i prøven som definert i de relevante retningslinjene for American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010). .
• HER2 negativ (lokale laboratorieresultater ved screening eller, hvis ikke tilgjengelig, ved diagnosetidspunktet) som definert av de nyeste retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Kohorter B, C, D (dosefunn), F (brystkreft):

• Tidligere adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi er tillatt. 0-2 tidligere linjer med kjemoterapi for metastatisk setting er tillatt (unntatt kohorter D1, D2 og F).
• Minst 1 lesjon (målbar eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline med CT eller MR eller PET-CT (CT-del av diagnostisk kvalitet) og som er egnet for nøyaktig gjentatt måling.
• Kohort B, C, D: Må være kvalifisert for tilsvarende hormonbehandling (letrozol, anastrozol eller fulvestrant). For kull B og C er tidligere behandling med fulvestrant eller exemestan tillatt. For kohort D er tidligere behandling med ikke-steroide aromatasehemmere (anastrozol, letrozol) eller exemestan tillatt.

Kohort E (NSCLC (ikke-småcellet lungekreft)):

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av stadium IV NSCLC.
• Deltakeren må ha kommet videre etter platinabasert kjemoterapi OG immunterapi (med mindre den behandlende legen anser som upassende kandidater for immunterapi) OG ha mottatt 1 eller maksimalt 2 andre tidligere kjemoterapi for avansert og/eller metastatisk sykdom ELLER må bedømmes av legen som ikke kvalifisert for ytterligere standard andrelinjekjemoterapi. Tidligere behandling med epidermal vekstfaktor reseptor-tyrosinkinasehemmer (EGFR-TKI) og anaplastisk lymfomkinase (ALK)-hemmere er obligatorisk hos deltakere hvis svulst har EGFR-aktiverende mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Tidligere målrettingsmidler og neoadjuvante/adjuvante terapier er tillatt.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon inkludert hematologi, nyre og lever.
• Har målbar sykdom per RECIST 1.1.

Kohort D1, Kohort D2 og Kohort F (brystkreft):

• Ta en negativ serumgraviditetstest ved baseline (innen 14 dager før randomisering) og godta å bruke medisinsk godkjente forholdsregler for å forhindre graviditet under studien og i 3 uker etter siste dose av abemaciclib og i minst 6 måneder etter siste dose av xentuzumab hvis postmenopausal status skyldes ovariesuppresjon med en GnRH-agonist.
• Har enten målbar sykdom eller ikke-målbar bensykdom. Målbare og ikke-målbare sykdommer er definert i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST versjon 1.1 [v1.1]. Ikke-målbar bensykdom kan omfatte en av følgende: blastiske beinlesjoner, lytiske benlesjoner uten en målbar bløtvevskomponent, eller blandede lytisk-blastiske beinlesjoner uten en målbar bløtvevskomponent.

Kun kohort D1 og D2:

• Pasienter må oppfylle 1 av følgende kriterier:

  -- Tilbakefall med røntgenologiske bevis på progresjon mens de fikk neoadjuvant eller adjuvant endokrin terapi, uten påfølgende endokrin terapi mottatt etter progresjon.

• Tilbakefall med røntgenologiske tegn på progresjon innen 1 år fra fullført adjuvant endokrin behandling, uten påfølgende endokrin behandling mottatt etter progresjon.
• Tilbakefall med røntgenologiske tegn på progresjon mer enn 1 år fra fullført adjuvant endokrin behandling og deretter tilbakefall med radiologisk tegn på progresjon etter å ha mottatt behandling med enten et anti-østrogen eller en aromatasehemmer som førstelinjebehandling for endokrin sykdom for metastatisk sykdom. Pasienter kan ikke ha mottatt mer enn 1 linje med endokrin behandling eller noen tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom.
• Presentert de novo med metastatisk sykdom og deretter tilbakefall med røntgenologiske bevis på progresjon etter å ha mottatt behandling med enten et anti-østrogen eller en aromatasehemmer som førstelinje endokrin terapi for metastatisk sykdom.

Pasienter kan ikke ha mottatt mer enn 1 linje med endokrin behandling eller noen tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom.

- For kohort D1 (visceral sykdom) må pasienten ha minst én dokumentert visceral metastase; for kohort D2 (ikke-visceral sykdom) må pasienten ikke ha noen visceral metastase.

Kun kohort F:

• Pasienter med resistens mot tidligere behandling med en aromatasehemmer (AI) og CDK4/6-hemmer (unntatt abemaciclib) for lokalt avansert eller metastatisk brystkreft, definert som radiologisk bevis på sykdomsprogresjon mens de er på eller innen 30 dager etter siste dose av AI og /eller CDK4/6-hemmer (ekskl. abemaciclib) administrert som førstelinjebehandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom. Pasienter kan ikke ha mottatt mer enn 1 linje med tidligere endokrinbasert behandling eller noen tidligere kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom.
• Pasienten må ikke ha noen visceral metastase (eksempel på tillatte lesjoner er i bryst, lymfeknuter, bløtvev, bein).

Eksklusjonskriterier

Alle – Kohorter A, B, C, D (dosefunn), E og F & Kohort D1 og Kohort D2 (brystkreft):

• Pasienter som må eller ønsker å fortsette inntaket av begrensede medisiner eller medikamenter som anses sannsynlig å forstyrre den sikre gjennomføringen av forsøket
• Tidligere behandling i denne prøven
• Foreløpig registrert i en annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie, eller mindre enn 21 dager siden avsluttet annen undersøkelsesenhet eller medikamentstudie(r), eller mottatt annen(e) undersøkelsesbehandling(er).
• Kronisk alkohol- eller narkotikamisbruk eller enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, gjør dem til et upålitelig studieobjekt eller usannsynlig å fullføre rettssaken
• Tidligere kjemoterapi mot kreft, biologisk eller strålebehandling, androgener, talidomid, andre kreftmidler eller andre undersøkelsesmedisiner innen 21 dager (14 dager for ikke-myelosuppressive midler); og/eller 4 uker for immunterapi, før oppstart av noen av prøvemedisinene.
• Tidligere strålebehandling til ≥ 25 % av benmargen uavhengig av når den ble mottatt
• Uløst behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling av > CTCAE grad 1 ved studiestart (unntatt stabil sensorisk nevropati ≤ CTCAE grad 2 og alopecia)
• Tidligere behandling med IGF-1R målrettede forbindelser
• Pasienten har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter etterforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien, inkludert interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling.
• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noe av følgende: ANC < 1,5 x 10^9/L, blodplater < 100 x 10^9/L, hemoglobin 2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær av levermetastaser , total bilirubin >1,5 x ULN eller >3 x ULN hos pasienter med Gilberts syndrom, serumkreatinin > 1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance ≤ 50 ml/min.
• Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske GI-sykdommer, manglende evne til å svelge produktet, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av abemaciclib eller resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré
• Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II (definert av HgBA1C > 8%).
• Pasienter med avansert/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt, inkludert pasienter med massive ukontrollerte effusjoner (pleural, perikardial, peritoneal), pulmonal lymfangitt og over 50 % av leverinvolvering i metastaser .
• Tidligere hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon
• Har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær arytmi (inkludert men ikke begrenset til ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans. Personer med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før studiebehandling er kvalifisert.
• Erytropoietin, G-CSF og GM-CSF er ikke tillatt innen 2 uker før studien. Den primære profylaktiske bruken av G-CSF er ikke tillatt, men den kan brukes til å behandle behandlingsoppstått nøytropeni.
• Har hatt større operasjoner (unntatt biopsi) < 28 dager etter startdosen av noen av studiemedikamentene eller planlagt større operasjon under studiedeltakelsen.
• Har aktiv bakteriell eller soppinfeksjon (det vil si krever IV-antibiotika eller terapi ved oppstart av studiebehandlingen), og/eller kjent virusinfeksjon (for eksempel antistoffer mot humant immunsviktvirus [HIV], hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoffer ). Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Pasienter med baseline grad ≥2 hyperglykemi eller pasienter med baseline grad ≥2 diaré
• Pasienter som trenger behandling med CYP3A4-hemmere/induktorer kan ikke inkluderes i studien.

Kohorter A, B, C, D (dosefunn), E og F

• Enhver dokumentert aktiv eller mistenkt malignitet eller historie med malignitet, bortsett fra sykdommen som studeres, innen 3 år før screening, bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen eller duktalt karsinom in situ (DCIS) hvis riktig behandlet etter etterforskerens oppfatning.
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken. Menn som planlegger å få et barn mens de er i rettssaken.
• Tidligere anti CDK-midler
• Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser, karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom, som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert hvis de har blitt definitivt behandlet (f. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile, uten antikonvulsiva og steroider i minst 4 uker. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert dersom de er asymptomatiske, fullførte strålebehandling i minst 4 uker eller er på en stabil dose steroider i minst 4 uker. Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har ryggmargskompresjon.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av xentuzumab, abemaciclib eller letrozol/anastrozol/fulvestrant, eller loperamidhydroklorid, eller legemidler med lignende kjemiske strukturer

Kohort D1, Kohort D2 og Kohort F (brystkreft):

• Enhver dokumentert aktiv eller mistenkt malignitet eller historie med malignitet (inkludert inflammatorisk brystkreft), unntatt sykdommen som studeres, innen 3 år før screening, bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden eller in situ karsinom i livmorhals eller duktalt karsinom in situ (DCIS) hvis det behandles riktig etter etterforskerens oppfatning.
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken.
• Har tidligere fått behandling med kjemoterapi (unntatt neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi), fulvestrant, everolimus, alpelisib eller abemaciclib. Kun for kohorter D1 og D2: tidligere behandling med palbociclib eller ribociclib er også ekskludert)
• Har klinisk bevis eller historie med metastaser i sentralnervesystemet. Screening er ikke nødvendig for påmelding.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av xentuzumab, abemaciclib eller fulvestrant, eller loperamidhydroklorid, eller legemidler med lignende kjemiske strukturer
• Har initiert bisfosfonater eller godkjente RANK-ligand (RANK-L) målrettede midler (for eksempel denosumab)
• Ytterligere eksklusjonskriterier gjelder