Diese Studie an Patienten mit verschiedenen Krebsarten (soliden Tumoren) zielt darauf ab, eine sichere Dosis von Xentuzumab in Kombination mit Abemaciclib mit oder ohne Hormontherapien zu finden. Die Studie testet auch, wie wirksam diese Medikamente bei Patienten mit Lungen- und Brustkrebs sind.

Einschlusskriterien

Alle Kohorten

• Alter ≥ 18 Jahre (≥ 20 Jahre nur für Japan) beim Screening
• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß GCP (Good Clinical Practice) und lokaler Gesetzgebung vor Zulassung zur Studie
• WHO/ECOG (Weltgesundheitsorganisation/Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0-1, bewertet beim Screening
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Kapseln oder Tabletten zu schlucken

Kohorte A (solide Tumore) & Kohorte E (NSCLC):

- Männliche oder weibliche Patienten, die bereit und in der Lage sind, während der Studie und für 3 Wochen nach der letzten Dosis von Abemaciclib gemäß ICH M3 (R2) hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, die zu einer niedrigen Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, wenn konsequent und richtig verwendet. Eine Liste der Verhütungsmethoden, die diese Kriterien erfüllen, finden Sie in der Patienteninformation. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Kohorte A (solide Tumore)

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose fortgeschrittener und/oder metastasierter, messbarer oder auswertbarer, nicht resezierbarer solider Tumore
• Die Patienten müssen alle Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, erhalten haben und versagt haben oder diese nicht vertragen haben, oder es müssen keine therapeutischen Optionen zur Verfügung stehen, die von ihrem behandelnden Arzt als angemessen erachtet werden
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate nach Meinung des beim Screening beurteilten Prüfarztes;

Kohorten B, C, D (Dosisfindung, Brustkrebs) & Kohorte D1 und Kohorte D2 (Brustkrebs):

• Frauen, die einen postmenopausalen Status aufgrund einer chirurgischen/natürlichen Menopause oder einer chemischen Ovarialsuppression (mindestens 28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wie Goserelin oder einer strahleninduzierten Ovarialsuppression haben.

  -- postmenopausaler Status aufgrund einer chirurgischen/natürlichen Menopause erfordert mindestens eine der folgenden Bedingungen:

• vorherige bilaterale Ovarektomie
• Alter ≥ 60 Jahre
• Alter < 60 Jahre und amenorrhoisch (ohne Tamoxifen, Toremifen, Ovarialsuppression oder Chemotherapie) für mindestens 12 Monate; und follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol innerhalb des postmenopausalen Bereichs gemäß den institutionellen Referenzbereichen.
• Der postmenopausale Status aufgrund einer strahleninduzierten Ovarialsuppression muss durch FSH- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich bestätigt werden.
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs mit Anzeichen einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die einer kurativen Resektion nicht zugänglich ist, oder einer metastasierten Erkrankung
• HR+ (lokale Laborergebnisse beim Screening oder, falls nicht verfügbar, zum Zeitpunkt der Diagnose) Um die Anforderung einer HR+-Erkrankung zu erfüllen, muss der Primärtumor oder die metastatische Läsion des Brustkrebses mindestens einen der Hormonrezeptoren exprimieren (Östrogenrezeptor [ ER] oder Progesteronrezeptor [PgR]) durch Immunhistochemie (IHC). Östrogenrezeptor- und PgR-Assays gelten als positiv, wenn mindestens 1 % positive Tumorkerne in der Probe vorhanden sind, wie in den relevanten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) definiert (Hammond et al. 2010). .
• HER2-negativ (lokale Laborergebnisse beim Screening oder, falls nicht verfügbar, zum Zeitpunkt der Diagnose) gemäß den neuesten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Hammond et al. 2010) .

Kohorten B, C, D (Dosisfindung), F (Brustkrebs):

• Eine vorangegangene adjuvante und neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig. 0–2 vorangegangene Chemotherapielinien für die Metastasierung sind erlaubt (außer Kohorten D1, D2 und F).
• Mindestens 1 Läsion (messbar oder nicht messbar), die zu Studienbeginn mit CT oder MRT oder PET-CT (CT-Anteil von diagnostischer Qualität) genau beurteilt werden kann und die für eine genaue Wiederholungsmessung geeignet ist.
• Kohorte B, C, D: Muss für die entsprechende Hormontherapie (Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant) geeignet sein. Für die Kohorten B und C ist eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant oder Exemestan zulässig. Für Kohorte D ist eine vorherige Therapie mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern (Anastrozol, Letrozol) oder Exemestan zulässig.

Kohorte E (NSCLC (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs)):

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV.
• Der Teilnehmer muss nach einer platinbasierten Chemotherapie UND einer Immuntherapie Fortschritte gemacht haben (es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für ungeeignete Kandidaten für eine Immuntherapie) UND er hat 1 oder maximal 2 andere vorherige Chemotherapien gegen fortgeschrittene und/oder metastasierte Erkrankungen erhalten ODER muss vom Arzt beurteilt werden als ungeeignet für eine weitere Standard-Zweitlinien-Chemotherapie. Bei Teilnehmern, deren Tumor EGFR-aktivierende Mutationen oder ALK-Translokationen aufweist, ist eine vorherige Behandlung mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) und anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK)-Inhibitoren obligatorisch. Vorherige zielgerichtete Wirkstoffe und neoadjuvante/adjuvante Therapien sind zulässig.
• Haben Sie eine angemessene Organfunktion, einschließlich Hämatologie, Nieren und Leber.
• Eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben.

Kohorte D1, Kohorte D2 und Kohorte F (Brustkrebs):

• Haben Sie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung) und stimmen Sie zu, medizinisch zugelassene Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft während der Studie und für 3 Wochen nach der letzten Dosis von Abemaciclib und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis von Xentuzumab zu verhindern wenn der postmenopausale Status auf eine ovarielle Suppression mit einem GnRH-Agonisten zurückzuführen ist.
• Haben Sie entweder eine messbare Krankheit oder eine nicht messbare Knochenkrankheit. Messbare und nicht messbare Krankheiten werden gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST Version 1.1 [v1.1]) definiert. Eine nicht messbare Nur-Knochen-Krankheit kann eine der folgenden umfassen: Blastenläsionen, lytische Knochenläsionen ohne messbare Weichteilkomponente oder gemischte lytisch-blastische Knochenläsionen ohne messbare Weichteilkomponente.

Nur Kohorte D1 und D2:

• Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  -- Rückfall mit radiologischem Nachweis einer Progression während neoadjuvanter oder adjuvanter endokriner Therapie, ohne nachfolgende endokrine Therapie nach Progression.

• Rückfall mit radiologischem Nachweis einer Progression innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie, ohne nachfolgende endokrine Therapie nach Progression.
• Rückfall mit radiologischem Nachweis einer Progression mehr als 1 Jahr nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie und anschließender Rückfall mit radiologischem Nachweis einer Progression nach Erhalt einer Behandlung mit entweder einem Antiöstrogen oder einem Aromatasehemmer als endokrine Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen. Die Patientinnen dürfen nicht mehr als 1 endokrine Therapielinie oder eine vorherige Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben.
• Präsentiert de novo mit metastasierter Erkrankung und dann Rückfall mit radiologischem Nachweis einer Progression nach Erhalt einer Behandlung mit entweder einem Antiöstrogen oder einem Aromatasehemmer als endokrine Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen.

Die Patientinnen dürfen nicht mehr als 1 endokrine Therapielinie oder eine vorherige Chemotherapie gegen metastasierende Erkrankungen erhalten haben.

- Für Kohorte D1 (viszerale Erkrankung) muss der Patient mindestens eine dokumentierte viszerale Metastasierung haben; für Kohorte D2 (nicht-viszerale Erkrankung) darf der Patient keine viszeralen Metastasen haben.

Nur Kohorte F:

• Patienten mit Resistenz gegen eine vorangegangene Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) und CDK4/6-Inhibitor (ausgenommen Abemaciclib) bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, definiert als radiologischer Nachweis einer Krankheitsprogression während oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von AI und /oder CDK4/6-Inhibitor (exkl. Abemaciclib), verabreicht als Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Die Patienten dürfen nicht mehr als 1 Linie einer vorherigen endokrinen Therapie oder eine vorherige Chemotherapie für eine fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• Der Patient darf keine viszeralen Metastasen haben (Beispiel für zulässige Läsionen sind Brust, Lymphknoten, Weichgewebe, Knochen).

Ausschlusskriterien

Alle – Kohorten A, B, C, D (Dosisfindung), E und F & Kohorte D1 und Kohorte D2 (Brustkrebs):

• Patienten, die die Einnahme von eingeschränkten Medikamenten oder Medikamenten fortsetzen müssen oder wollen, von denen angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung der Studie beeinträchtigen
• Vorherige Behandlung in dieser Studie
• Derzeit in ein anderes Prüfgerät oder eine andere Arzneimittelstudie eingeschrieben oder weniger als 21 Tage seit Beendigung eines anderen Prüfgeräts oder einer anderen Arzneimittelstudie(n) oder Erhalt einer anderen Prüfbehandlung(en).
• Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder ein Zustand, der sie nach Ansicht des Prüfarztes zu einem unzuverlässigen Studienteilnehmer macht oder die Studie wahrscheinlich nicht abschließen wird
• Vorherige Anti-Krebs-Chemotherapie, biologische oder Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, andere Anti-Krebs-Mittel oder irgendein Prüfmedikament innerhalb von 21 Tagen (14 Tage für nicht-myelosuppressive Mittel); und/oder 4 Wochen für die Immuntherapie, bevor mit einem der Studienmedikamente begonnen wird.
• Vorherige Strahlentherapie von ≥ 25 % des Knochenmarks, unabhängig davon, wann sie erhalten wurde
• Ungelöste behandlungsbedingte Toxizität durch vorherige Therapie von > CTCAE-Grad 1 bei Studieneintritt (außer bei stabiler sensorischer Neuropathie ≤ CTCAE-Grad 2 und Alopezie)
• Vorherige Behandlung mit IGF-1R-Targeting-Verbindungen
• Der Patient hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, schwerer Dyspnoe im Ruhezustand oder Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie.
• Unzureichende Knochenmarksreserve oder Organfunktion, wie durch eines der folgenden Anzeichen belegt: ANC < 1,5 x 10^9/l, Blutplättchen < 100 x 10^9/l, Hämoglobin 2,5 x ULN oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen , Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN oder > 3 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, Serumkreatinin > 1,5 x ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min.
• Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische GI-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Abemaciclib ausschließen würde oder zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führen würde
• Patienten mit Diabetes Typ I oder unkontrolliertem Typ II (definiert durch HgBA1C > 8 %).
• Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer viszeraler Ausbreitung, bei denen kurzfristig ein Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen besteht, einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen (Pleura, Perikard, Peritonealerguss), pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung an Metastasen .
• Vorherige hämatopoetische Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
• Haben Sie eine persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand. Probanden mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Studienbehandlung sind teilnahmeberechtigt.
• Erythropoietin, G-CSF und GM-CSF sind innerhalb von 2 Wochen vor der Studie nicht erlaubt. Die primäre prophylaktische Anwendung von G-CSF ist nicht erlaubt, aber es kann zur Behandlung einer behandlungsbedingten Neutropenie verwendet werden.
• Hatte eine größere Operation (ohne Biopsie) < 28 Tage nach der Anfangsdosis eines der Studienmedikamente oder eine geplante größere Operation während der Studienteilnahme.
• Haben Sie eine aktive bakterielle oder Pilzinfektion (d. h. IV-Antibiotika oder Therapie zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung erforderlich) und / oder bekannte Virusinfektion (z. B. Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus [HIV], Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper). ). Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Patienten mit Hyperglykämie Grad ≥ 2 zu Studienbeginn oder Patienten mit Diarrhoe Grad ≥ 2 zu Studienbeginn
• Patienten, die eine Behandlung mit CYP3A4-Hemmern/-Induktoren benötigen, können nicht in die Studie aufgenommen werden.

Kohorten A, B, C, D (Dosisfindung), E und F

• Jede dokumentierte aktive oder vermutete Malignität oder Vorgeschichte einer Malignität, mit Ausnahme der untersuchten Krankheit, innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines Duktalkarzinoms in situ (DCIS), wenn nach Ansicht des Ermittlers richtig behandelt.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen. Männer, die vorhaben, während des Prozesses ein Kind zu zeugen.
• Frühere Anti-CDK-Mittel
• Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen, karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind förderfähig, wenn sie definitiv behandelt wurden (z. Strahlentherapie, stereotaktische Chirurgie) und klinisch stabil sind, ohne Antikonvulsiva und Steroide für mindestens 4 Wochen. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie asymptomatisch sind, eine Strahlentherapie für mindestens 4 Wochen abgeschlossen haben oder mindestens 4 Wochen lang eine stabile Steroiddosis erhalten haben. Patienten mit Rückenmarkskompression sind nicht geeignet.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Xentuzumab, Abemaciclib oder Letrozol/Anastrozol/Fulvestrant oder Loperamidhydrochlorid oder Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen

Kohorte D1, Kohorte D2 und Kohorte F (Brustkrebs):

• Jede dokumentierte aktive oder vermutete Malignität oder Vorgeschichte von Malignität (einschließlich entzündlichem Brustkrebs), mit Ausnahme der zu untersuchenden Krankheit, innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines in situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder Duktalkarzinoms in situ (DCIS), wenn sie nach Meinung des Prüfarztes richtig behandelt wurden.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Vorher eine Behandlung mit Chemotherapie (außer neoadjuvanter/adjuvanter Chemotherapie), Fulvestrant, Everolimus, Alpelisib oder Abemaciclib erhalten haben. Nur für die Kohorten D1 und D2: Vorbehandlung mit Palbociclib oder Ribociclib ebenfalls ausgeschlossen)
• Haben Sie klinische Beweise oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Xentuzumab, Abemaciclib oder Fulvestrant oder Loperamidhydrochlorid oder Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen
• Haben Bisphosphonate oder genehmigte RANK-Liganden (RANK-L) zielgerichtete Wirkstoffe (z. B. Denosumab) initiiert
• Es gelten weitere Ausschlusskriterien