这项针对不同类型癌症（实体瘤）患者的研究旨在寻找 Xentuzumab 与 Abemaciclib 联合使用或不使用激素疗法的安全剂量。该研究还测试了这些药物对肺癌和乳腺癌患者的疗效。

纳入标准

所有队列

• 筛选时年龄 ≥ 18 岁（仅限日本 ≥ 20 岁）
• 在进入试验之前，根据 GCP（良好临床实践）和当地立法签署并注明日期的书面知情同意书
• WHO/ECOG（世界卫生组织/东部合作肿瘤学组）性能状态 0-1 在筛选时评估
• 患者必须能够吞咽口服胶囊或片剂

队列 A（实体瘤）和队列 E（NSCLC）：

- 男性或女性患者准备好并能够在研究期间使用高效的节育方法，并在最后一剂 abemaciclib 后的 3 周内按照 ICH M3（R2）导致每年低于 1% 的低失败率一贯和正确地使用。 患者信息中提供了符合这些标准的避孕方法列表。 有生育能力的女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验。

队列 A（实体瘤）

• 经组织学或细胞学确诊为晚期和/或转移性、可测量或可评估、不可切除实体瘤的患者
• 患者必须接受过所有已知可带来临床益处的治疗但失败或不能耐受，或者没有治疗医师认为合适的可用治疗选择
• 筛选时评估的研究者认为预期寿命≥ 3 个月；

队列 B、C、D（剂量发现，乳腺癌）和队列 D1 和队列 D2（乳腺癌）：

• 由于手术/自然绝经或化学性卵巢抑制（在第 1 周期第 1 天前至少 28 天开始）和促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂如戈舍瑞林或放射诱导的卵巢抑制而处于绝经后状态的女性。

  -- 由于手术/自然绝经导致的绝经后状态至少需要以下条件之一：

• 既往双侧卵巢切除术
• 年龄≥60岁
• 年龄 < 60 岁且闭经（在没有他莫昔芬、托瑞米芬、卵巢抑制或化疗的情况下）至少 12 个月；根据机构参考范围，促卵泡激素 (FSH) 和雌二醇在绝经后范围内。
• 由于辐射诱导的卵巢抑制导致的绝经后状态必须通过绝经后范围内的 FSH 和雌二醇水平来确认。
• 经组织学或细胞学证实的乳腺癌诊断，有证据表明局部晚期疾病不适合根治性切除或转移性疾病
• HR+（筛查时或诊断时的当地实验室结果，如果无法获得）为满足 HR+ 疾病的要求，乳腺癌的原发性肿瘤或转移性病灶必须至少表达一种激素受体（雌激素受体 [ ER] 或孕酮受体 [PgR]) 通过免疫组织化学 (IHC)。 如果样本中有至少 1% 的阳性肿瘤细胞核，则雌激素受体和 PgR 检测被认为是阳性的，如相关美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 指南所定义（Hammond 等人，2010 年） .
• 根据最新的美国临床肿瘤学会 (ASCO)/美国病理学家学会 (CAP) 指南（Hammond 等人，2010 年）定义的 HER2 阴性（筛选时或诊断时的当地实验室结果，如果无法获得） .

队列 B、C、D（剂量发现）、F（乳腺癌）：

• 以前的辅助和新辅助化疗是允许的。 允许针对转移设置进行 0-2 次先前的化疗（队列 D1、D2 和 F 除外）。
• 至少有 1 个病灶（可测量或不可测量）在基线时可以通过 CT 或 MRI 或 PET-CT（诊断质量的 CT 部分）准确评估，并且适合准确重复测量。
• 队列 B、C、D：必须有资格接受相应的激素治疗（来曲唑、阿那曲唑或氟维司群）。 对于队列 B 和 C，允许之前使用氟维司群或依西美坦进行治疗。 对于队列 D，允许事先使用非甾体芳香酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）或依西美坦进行治疗。

队列 E（NSCLC（非小细胞肺癌））：

• IV 期 NSCLC 的组织学或细胞学确诊。
• 参与者必须在铂类化疗和免疫治疗后取得进展（除非他们的主治医生认为不适合免疫治疗）并且之前接受过 1 种或最多 2 种其他晚期和/或转移性疾病的化疗，或者必须由医生判断没有资格进行进一步的标准二线化疗。 对于肿瘤具有 EGFR 激活突变或 ALK 易位的参与者，必须事先使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂进行治疗。 允许在先靶向药物和新辅助/辅助疗法。
• 具有足够的器官功能，包括血液学、肾脏和肝脏。
• 根据 RECIST 1.1 有可测量的疾病。

队列 D1、队列 D2 和队列 F（乳腺癌）：

• 在基线时（随机化前 14 天内）进行阴性血清妊娠试验，并同意在研究期间和最后一剂 abemaciclib 后 3 周内以及最后一剂 xentuzumab 后至少 6 个月内使用医学上批准的预防措施来预防怀孕如果绝经后状态是由于使用 GnRH 激动剂抑制卵巢所致。
• 患有可测量的疾病或仅具有不可测量的骨骼疾病。 可测量和不可测量疾病根据实体瘤反应评估标准（RECIST 1.1 [v1.1] 版）定义。 不可测量的纯骨疾病可能包括以下任何一种：成骨性骨病变、没有可测量的软组织成分的溶骨性病变，或没有可测量的软组织成分的混合性溶骨性骨病变。

仅队列 D1 和 D2：

• 患者必须满足以下标准之一：

  -- 在接受新辅助或辅助内分泌治疗时出现进展的放射学证据复发，进展后未接受后续内分泌治疗。

• 辅助内分泌治疗完成后 1 年内复发并有放射学进展证据，进展后未接受后续内分泌治疗。
• 在完成辅助内分泌治疗后 1 年以上复发并有进展的放射学证据，然后在接受抗雌激素或芳香化酶抑制剂作为转移性疾病的一线内分泌治疗后复发并有进展的放射学证据。 患者可能没有接受超过 1 线的内分泌治疗或任何先前的转移性疾病化疗。
• 从头开始出现转移性疾病，然后在接受抗雌激素或芳香化酶抑制剂治疗作为转移性疾病的一线内分泌治疗后复发并出现进展的放射学证据。

患者可能没有接受超过 1 线的内分泌治疗或任何先前的转移性疾病化疗。

- 对于队列 D1（内脏疾病），患者必须至少有一个记录的内脏转移；对于队列 D2（非内脏疾病），患者不得有任何内脏转移。

仅队列 F：

• 对既往使用芳香化酶抑制剂 (AI) 和 CDK4/6 抑制剂（不包括 abemaciclib）治疗局部晚期或转移性乳腺癌有耐药性的患者，定义为在接受最后一次 AI 治疗时或最后一次给药后 30 天内疾病进展的放射学证据和/或 CDK4/6 抑制剂（不包括 abemaciclib）作为局部晚期或转移性疾病的一线疗法。 患者可能没有接受超过 1 线的先前基于内分泌的治疗或任何先前的晚期/转移性疾病化疗。
• 患者不得有任何内脏转移（允许的病变包括乳房、淋巴结、软组织、骨骼）。

排除标准

所有 - 队列 A、B、C、D（剂量发现）、E 和 F 以及队列 D1 和队列 D2（乳腺癌）：

• 必须或希望继续服用限制性药物或任何被认为可能干扰试验安全进行的药物的患者
• 本试验中的既往治疗
• 目前正在参加另一项研究性设备或药物研究，或自结束另一项研究性设备或药物研究或接受其他研究性治疗后不到 21 天。
• 慢性酒精或药物滥用或研究者认为使他们成为不可靠的研究对象或不太可能完成试验的任何情况
• 在 21 天内（非骨髓抑制剂为 14 天）之前接受过抗癌化疗、生物或放射治疗、雄激素、沙利度胺、其他抗癌药或任何研究药物；和/或 4 周的免疫疗法，在开始任何试验药物之前。
• 无论何时接受放疗，≥ 25% 的骨髓
• 研究开始时未解决的治疗相关毒性 > CTCAE 1 级（稳定性感觉神经病变≤ CTCAE 2 级和脱发除外）
• 既往使用 IGF-1R 靶向化合物进行治疗
• 患者患有严重和/或不受控制的既往疾病，根据研究者的判断，这些疾病将排除参与本研究的可能性，包括间质性肺病、严重的静息呼吸困难或需要氧气治疗。
• 骨髓储备或器官功能不足，如以下任何一项所示：ANC < 1.5 x 10^9/L，血小板 < 100 x 10^9/L，血红蛋白 2.5 x ULN 或 > 5 x ULN（存在肝转移） ，吉尔伯特综合征患者的总胆红素 >1.5 x ULN 或 >3 x ULN，血清肌酐 > 1.5 x ULN 同时肌酐清除率≤ 50 mL/min。
• 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽产品，或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍 abemaciclib 的充分吸收或导致基线 2 级或更高级别的腹泻
• 患有 I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病（由 HgBA1C > 8% 定义）的患者。
• 晚期/转移性、有症状、内脏扩散的患者，短期内有发生危及生命的并发症的风险，包括大量不受控制的积液（胸膜、心包、腹膜）、肺淋巴管炎和超过 50% 的肝脏转移受累的患者.
• 既往造血干细胞或骨髓移植
• 有以下任何一种情况的个人病史：心血管病因引起的晕厥、室性心律失常（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停。 在研究治疗前 30 天以上房颤得到控制的受试者符合条件。
• 研究前 2 周内不允许使用促红细胞生成素、G-CSF 和 GM-CSF。 不允许将 G-CSF 主要用于预防性使用，但它可用于治疗出现的中性粒细胞减少症。
• 在任何研究药物初始剂量的 28 天内进行过大手术（不包括活检）或在参与研究期间计划进行大手术。
• 有活动性细菌或真菌感染（即在开始研究治疗时需要静脉注射抗生素或治疗）和/或已知病毒感染（例如，人类免疫缺陷病毒 [HIV] 抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体). 入学不需要筛选。
• 基线≥2 级高血糖患者或基线≥2 级腹泻患者
• 需要用 CYP3A4 抑制剂/诱导剂治疗的患者不能被纳入试验。

队列 A、B、C、D（剂量发现）、E 和 F

• 在筛选前 3 年内，除研究中的疾病外，任何有记录的活动性或疑似恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，但适当治疗的皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌或导管原位癌 (DCIS) 除外，如果调查员认为适当处理。
• 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性。 计划在试验期间成为孩子父亲的男性。
• 先前的抗CDK剂
• 已知活动性不受控制或有症状的 CNS 转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病，如临床症状、脑水肿和/或进行性生长所示。 如果已经明确治疗（例如 放疗、立体定向手术）并且临床稳定，停用抗惊厥药和类固醇至少 4 周。 脑转移患者如果无症状、完成放疗至少 4 周或接受稳定剂量的类固醇治疗至少 4 周，则符合条件。 如果患者有脊髓压迫，则他们不符合条件。
• 对 xentuzumab、abemaciclib 或来曲唑/阿那曲唑/氟维司群或盐酸洛哌丁胺或具有类似化学结构的药物的活性或非活性赋形剂过敏史

队列 D1、队列 D2 和队列 F（乳腺癌）：

• 在筛选前 3 年内，除研究中的疾病外，任何有记录的活动性或疑似恶性肿瘤或恶性肿瘤病史（包括炎性乳腺癌），适当治疗的皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌或导管癌除外原位 (DCIS) 如果根据研究者的意见适当治疗。
• 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性。
• 既往接受过化疗（新辅助/辅助化疗除外）、氟维司群、依维莫司、alpelisib 或 abemaciclib 治疗。 仅对于队列 D1 和 D2：之前使用 palbociclib 或 ribociclib 进行的治疗也被排除在外）
• 有中枢神经系统转移的临床证据或病史。 入学不需要筛选。
• 对 xentuzumab、abemaciclib 或氟维司群、盐酸洛哌丁胺或具有类似化学结构的药物的活性或非活性赋形剂过敏史
• 已启动双膦酸盐或批准的 RANK 配体 (RANK-L) 靶向药物（例如地诺单抗）
• 进一步的排除标准适用