LY3022855 avec inhibition de BRAF/MEK chez les patients atteints de mélanome

Critère d'intégration:

• Pour l'inscription à la phase I : les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600E ou BRAF V600K (identifiée via le séquençage NextGen à l'aide du DFCI/BWH OncoPanel ou de toute méthode certifiée CLIA) qui est métastatique ou non résécable et pour quelle norme les mesures curatives n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Pour l'inscription à la phase II : les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600E ou BRAF V600K (identifiée par séquençage NextGen à l'aide du DFCI/BWH OncoPanel ou de toute méthode certifiée CLIA) et ne peuvent pas avoir reçu d'inhibiteur BRAF ou MEK antérieur thérapie.
• Les participants qui s'inscrivent à la phase I de l'essai doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable (voir la section 11 pour les définitions).
• Les participants qui s'inscrivent à la partie de phase II de l'essai doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans. Comme aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG 0 - 1 (voir ANNEXE A).
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/uL
• Plaquettes ≥ 100 K/uL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
• PT-INR ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (pour les participants sous traitement anticoagulant, ≤ 1,5 × leur valeur initiale)
• aPTT ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (pour les participants sous traitement anticoagulant, ≤ 1,5 × leur valeur initiale)
• Les participants doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
• Les participants doivent avoir un QTc ≤ 470 msec sur l'ECG de dépistage.
• Les effets de LY3022855 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de LY3022855.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants doivent disposer de tissus tumoraux d'archives. Les participants sans tissus d'archives peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une intervention chirurgicale majeure ou un autre agent expérimental dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude.
• Participants qui n'ont pas récupéré à ≤ CTCAE grade 1 ou à la valeur initiale de la toxicité à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur avant d'entrer dans l'étude (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique qui peuvent être ≤ grade 2).
• Pour l'inscription à la phase II : participants ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités, ne prennent plus de corticostéroïdes et sont stables à l'imagerie depuis ≥ 4 semaines après la dernière date de traitement sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à LY3022855, vemurafenib ou cobimetinib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car LY3022855 est un agent anticancéreux avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par LY3022855, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par LY3022855. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer aux autres agents utilisés dans cette étude.
• Les participants ayant des antécédents connus de VIH ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec LY3022855, le vemurafenib et le cobimetinib avec des agents antirétroviraux. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Participants ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
• Participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire. Les exceptions incluent : les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traités de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
• Participants présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du vemurafenib et du cobimetinib de l'avis de l'investigateur traitant (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Participants incapables d'avaler ou de retenir des médicaments par voie orale.
• Les participants qui nécessitent une co-administration d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, car ces médicaments peuvent modifier les concentrations de vemurafenib et de cobimetinib.
• Les participants qui nécessitent un traitement avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, car ces médicaments peuvent modifier la concentration de cobimetinib.
• Participants présentant des signes de pathologie rétinienne lors d'un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine / choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.