LY3022855 BRAF/MEK-estämisellä melanoomapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Ilmoittautuminen vaiheen I osioon: osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatio (tunnistettu NextGen-sekvensoinnilla DFCI/BWH OncoPanelilla tai millä tahansa CLIA-sertifioidulla menetelmällä), joka on metastaattinen tai ei leikattavissa ja jonka standardi parantavia toimenpiteitä ei ole olemassa tai ne eivät ole enää tehokkaita.
• Ilmoittautuminen vaiheen II osioon: osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatio (tunnistettu NextGen-sekvensoinnilla DFCI/BWH OncoPanelilla tai millä tahansa CLIA-sertifioidulla menetelmällä) eivätkä he voi saada aikaisempaa BRAF- tai MEK-inhibiittoria terapiaa.
• Kokeen vaiheen I osaan ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus (katso määritelmät kohdasta 11).
• Kokeen vaiheen II osaan ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta). ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista alle 18-vuotiaista osallistujista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1 (katso LIITE A).
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 K/uL
• Verihiutaleet ≥ 100 K/uL
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × laitoksen ULN (antikoagulaatiohoitoa saaville osallistujille ≤ 1,5 × heidän perusarvonsa)
• aPTT ≤ 1,5 × laitoksen ULN (antikoagulaatiohoitoa saaville osallistujille ≤ 1,5 × heidän perusarvonsa)
• Osallistujilla on oltava vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Osallistujien QTc-ajan tulee olla ≤ 470 ms seulonta-EKG:ssä.
• LY3022855:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syöpälääkkeiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka on rekisteröity tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta LY3022855:n annon jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Osallistujilla on oltava saatavilla arkistoitu kasvainkudos. Osallistujat, joilla ei ole arkistokudosta, voidaan ottaa mukaan päätutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, suurta leikkausta tai muuta tutkimusainetta 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet ≤ CTCAE-asteelle 1 tai lähtötasolle aiemman syöpähoidon seurauksena ennen tutkimukseen osallistumista (poikkeuksena hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia, jotka voivat olla ≤ asteen 2).
• Ilmoittautuminen vaiheen II osioon: osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa BRAF- tai MEK-inhibiittorihoitoa.
• Osallistujat, joilla tiedetään hoitamattomia aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu, jotka eivät enää käytä kortikosteroideja ja jotka ovat pysyneet kuvantamisessa vakaana ≥ 4 viikon ajan viimeisen hoitopäivän jälkeen, ovat sallittuja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin LY3022855, vemurafenibi tai kobimetinibi.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska LY3022855 on syövän vastainen aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin LY3022855-hoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan LY3022855:llä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Osallistujat, joilla on tiedossa HIV-sairaus, eivät ole tukikelpoisia, koska LY3022855:n, vemurafenibin ja kobimetinibin ja antiretroviraalisten aineiden kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Osallistujat, joilla on henkilökohtainen tai suvussa ollut pitkä QT-oireyhtymä.
• Osallistujat, joilla on ollut toinen primaarinen pahanlaatuisuus. Poikkeuksia ovat: potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa; resektoidut ihon tyvi- ja levyepiteelikarsinoomat sekä täysin resektoidut in situ kaiken tyyppiset karsinoomat.
• Osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa vemurafenibin ja kobimetinibin imeytymistä hoitavan tutkijan mielestä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään tai säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.
• Osallistujat, jotka edellyttävät voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-estäjien samanaikaista antoa, koska nämä lääkkeet voivat muuttaa vemurafenibin ja kobimetinibin pitoisuuksia.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa lääkkeillä, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A:n indusoijia, koska nämä lääkkeet voivat muuttaa kobimetinibin pitoisuutta.
• Osallistujat, joilla on näyttöä verkkokalvon patologiasta oftalmologisessa tutkimuksessa, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen/keskisen seroosisen korioretinopatian (CSCR), verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.