LY3022855 con inhibición de BRAF/MEK en pacientes con melanoma

Criterios de inclusión:

• Para inscribirse en la parte de la fase I: los participantes deben tener un melanoma confirmado histológicamente con una mutación BRAF V600E o BRAF V600K (identificado mediante secuenciación NextGen usando DFCI/BWH OncoPanel o cualquier método certificado por CLIA) que sea metastásico o irresecable y para qué estándar las medidas curativas no existen o ya no son efectivas.
• Para inscribirse en la parte de la fase II: los participantes deben tener un melanoma confirmado histológicamente con una mutación BRAF V600E o BRAF V600K (identificado a través de la secuenciación NextGen usando DFCI/BWH OncoPanel o cualquier método certificado por CLIA) y no pueden haber recibido un inhibidor de BRAF o MEK anteriormente. terapia.
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase I del ensayo deben tener una enfermedad evaluable o medible (consulte la Sección 11 para conocer las definiciones).
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase II del ensayo deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG 0 - 1 (ver APÉNDICE A).
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
• Plaquetas ≥ 100 K/uL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN institucional
• PT-INR ≤ 1,5 × ULN institucional (para participantes en terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × su valor inicial)
• aPTT ≤ 1,5 × ULN institucional (para participantes en terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × su valor inicial)
• Los participantes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %.
• Los participantes deben tener un QTc de ≤ 470 mseg en el EKG de detección.
• Se desconocen los efectos de LY3022855 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de LY3022855.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben tener tejido tumoral de archivo disponible. Los participantes sin tejido de archivo pueden inscribirse a discreción del investigador principal.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, cirugía mayor u otro agente en investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Participantes que no se hayan recuperado a ≤ CTCAE grado 1 o al inicio de la toxicidad como resultado de un tratamiento previo contra el cáncer antes de ingresar al estudio (con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica que pueden ser ≤ grado 2).
• Para la inscripción en la parte de la fase II: participantes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF o MEK.
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Se permiten participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que hayan sido tratados, que ya no tomen corticosteroides y hayan permanecido estables en las imágenes durante ≥ 4 semanas después de la última fecha de tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LY3022855, vemurafenib o cobimetinib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque LY3022855 es un agente anticancerígeno con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con LY3022855, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con LY3022855. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a los otros agentes utilizados en este estudio.
• Los participantes con antecedentes conocidos de VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con LY3022855, vemurafenib y cobimetinib con agentes antirretrovirales. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Participantes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado.
• Participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria. Las excepciones incluyen: pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y que no han reaparecido en los 3 años anteriores al ingreso al estudio; carcinomas de piel de células basales y escamosas resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Participantes con deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de vemurafenib y cobimetinib en opinión del investigador tratante (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Participantes que no pueden tragar o retener la medicación oral.
• Participantes que requieren la administración conjunta de inhibidores potentes o moderados de CYP3A, ya que estos medicamentos pueden alterar las concentraciones de vemurafenib y cobimetinib.
• Participantes que requieren tratamiento con medicamentos que son inductores fuertes o moderados de CYP3A, ya que estos medicamentos pueden alterar la concentración de cobimetinib.
• Participantes con evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular.