LY3022855 с ингибированием BRAF/MEK у пациентов с меланомой

Критерии включения:

• Для участия в фазе I: у участников должна быть гистологически подтвержденная меланома с мутацией BRAF V600E или BRAF V600K (определенная с помощью секвенирования NextGen с использованием DFCI/BWH OncoPanel или любого сертифицированного CLIA метода), которая является метастатической или нерезектабельной и для которой лечебные меры не существуют или уже не эффективны.
• Для участия в фазе II: участники должны иметь гистологически подтвержденную меланому с мутацией BRAF V600E или BRAF V600K (выявленной с помощью секвенирования NextGen с использованием DFCI/BWH OncoPanel или любого сертифицированного CLIA метода) и не должны ранее получать ингибиторы BRAF или MEK. терапия.
• Участники, включенные в фазу I исследования, должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению (определения см. в Разделе 11).
• Участники, включенные в фазу II исследования, должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 10 мм по данным спиральной КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Состояние производительности ECOG 0–1 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ A).
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 К/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 K/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения
• PT-INR ≤ 1,5 × ВГН учреждения (для участников, получающих антикоагулянтную терапию, ≤ 1,5 × исходное значение)
• АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН учреждения (для участников, получающих антикоагулянтную терапию, ≤ 1,5 × исходное значение)
• Участники должны иметь фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%.
• Участники должны иметь QTc ≤ 470 мс на скрининговой ЭКГ.
• Воздействие LY3022855 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения LY3022855.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны иметь в наличии архив опухолевой ткани. Участники без архивной ткани могут быть зачислены по усмотрению главного исследователя.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, серьезную операцию или другой исследуемый агент в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Участники, которые не выздоровели до ≤ CTCAE степени 1 или исходного уровня от токсичности в результате предыдущего лечения рака до включения в исследование (за исключением алопеции и периферической невропатии, которые могут быть ≤ степени 2).
• Для включения в фазу II: участники, ранее получавшие терапию ингибиторами BRAF или MEK.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Допускаются участники с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые лечились, больше не принимают кортикостероиды и сохраняли стабильность при визуализации в течение ≥ 4 недель после последней даты лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу LY3022855, вемурафенибу или кобиметинибу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку LY3022855 является противораковым средством с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери LY3022855, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится LY3022855. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Участники с известным анамнезом ВИЧ не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия LY3022855, вемурафениба и кобиметиниба с антиретровирусными препаратами. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Участники с личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
• Участники с историей второго первичного злокачественного новообразования. Исключения составляют: пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование; резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• Участники с нарушениями функции ЖКТ или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию вемурафениба и кобиметиниба по мнению лечащего исследователя (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Участники, которые не могут глотать или удерживать пероральные лекарства.
• Участники, которым требуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP3A, поскольку эти препараты могут изменять концентрации вемурафениба и кобиметиниба.
• Участники, которым требуется лечение препаратами, которые являются сильными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку эти препараты могут изменять концентрацию кобиметиниба.
• Участники с признаками патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР), окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.