LY3022855 com inibição de BRAF/MEK em pacientes com melanoma

Critério de inclusão:

• Para inscrição na fase I: os participantes devem ter um melanoma confirmado histologicamente com uma mutação BRAF V600E ou BRAF V600K (identificada por sequenciamento NextGen usando o DFCI/BWH OncoPanel ou qualquer método certificado CLIA) que seja metastático ou irressecável e para o qual padrão medidas curativas não existem ou não são mais eficazes.
• Para inscrição na fase II: os participantes devem ter um melanoma confirmado histologicamente com uma mutação BRAF V600E ou BRAF V600K (identificada por sequenciamento NextGen usando o DFCI/BWH OncoPanel ou qualquer método certificado CLIA) e não pode ter recebido inibidor anterior de BRAF ou MEK terapia.
• Os participantes inscritos na fase I do estudo devem ter doença avaliável ou mensurável (consulte a Seção 11 para obter as definições).
• Os participantes inscritos na fase II do estudo devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis em participantes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG 0 - 1 (consulte o APÊNDICE A).
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
• Plaquetas ≥ 100 K/uL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional
• PT-INR ≤ 1,5 × LSN institucional (para participantes em terapia de anticoagulação, ≤ 1,5 × seu valor basal)
• aPTT ≤ 1,5 × LSN institucional (para participantes em terapia de anticoagulação, ≤ 1,5 × seu valor basal)
• Os participantes devem ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%.
• Os participantes devem ter um QTc ≤ 470 ms no EKG de triagem.
• Os efeitos do LY3022855 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do LY3022855.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível. Os participantes sem tecido de arquivo podem ser inscritos a critério do investigador principal.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, cirurgia de grande porte ou outro agente experimental dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
• Participantes que não se recuperaram para ≤ CTCAE grau 1 ou linha de base da toxicidade como resultado de tratamento de câncer anterior antes de entrar no estudo (com exceção de alopecia e neuropatia periférica que pode ser ≤ grau 2).
• Para inscrição na parte da fase II: participantes que receberam terapia anterior com inibidor de BRAF ou MEK.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Participantes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados, não estão mais tomando corticosteróides e estão estáveis ​​na imagem por ≥ 4 semanas após a última data de tratamento são permitidos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a LY3022855, vemurafenibe ou cobimetinibe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o LY3022855 é um agente anticancerígeno com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LY3022855, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com LY3022855. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Participantes com histórico conhecido de HIV são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com LY3022855, vemurafenibe e cobimetinibe com agentes antirretrovirais. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Participantes com história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
• Participantes com história de uma segunda malignidade primária. As exceções incluem: pacientes com histórico de malignidades que foram tratados curativamente e não recorreram dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• Participantes com comprometimento da função GI ou doença GI que podem alterar significativamente a absorção de vemurafenibe e cobimetinibe na opinião do investigador responsável (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Participantes incapazes de engolir ou reter medicação oral.
• Participantes que requerem coadministração de inibidores fortes ou moderados do CYP3A, pois esses medicamentos podem alterar as concentrações de vemurafenibe e cobimetinibe.
• Participantes que necessitam de tratamento com medicamentos indutores fortes ou moderados do CYP3A, pois esses medicamentos podem alterar a concentração de cobimetinibe.
• Participantes com evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que seja considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/corioretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.