LY3022855 Z hamowaniem BRAF/MEK u pacjentów z czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• W celu włączenia do fazy I: uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF V600E lub BRAF V600K (zidentyfikowaną za pomocą sekwencjonowania NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego standard środki lecznicze nie istnieją lub nie są już skuteczne.
• W celu włączenia do fazy II: uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF V600E lub BRAF V600K (zidentyfikowaną za pomocą sekwencjonowania NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA) i nie mogą otrzymać wcześniej inhibitora BRAF lub MEK terapia.
• Uczestnicy zapisani do fazy I części badania muszą mieć możliwą do oceny lub zmierzenia chorobę (definicje w Rozdziale 11).
• Uczestnicy zapisani do części II fazy badania muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności ECOG 0 - 1 (patrz ZAŁĄCZNIK A).
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 K/ul
• Płytki krwi ≥ 100 K/ul
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce
• PT-INR ≤ 1,5 × ULN w placówce (dla uczestników terapii przeciwzakrzepowej ≤ 1,5 × ich wartość początkowa)
• aPTT ≤ 1,5 × ULN w placówce (dla uczestników terapii przeciwkrzepliwej ≤ 1,5 × ich wartość początkowa)
• Uczestnicy muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
• Uczestnicy muszą mieć QTc ≤ 470 ms na przesiewowym EKG.
• Wpływ LY3022855 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że środki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania LY3022855.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć dostęp do archiwalnych tkanek guza. Uczestnicy nieposiadający materiałów archiwalnych mogą zostać włączeni według uznania kierownika projektu.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, poważną operację lub inny środek badany w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli do stopnia ≤ CTCAE 1 lub stanu wyjściowego po toksyczności w wyniku wcześniejszego leczenia raka przed włączeniem do badania (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej, które mogą być stopnia ≤ 2).
• Do rekrutacji do części fazy II: uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorami BRAF lub MEK.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują już kortykosteroidów i są stabilni w badaniach obrazowych przez ≥ 4 tygodnie od ostatniej daty leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LY3022855, wemurafenibu lub kobimetynibu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ LY3022855 jest środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki LY3022855, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona LY3022855. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Uczestnicy ze znaną historią HIV nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z LY3022855, wemurafenibem i kobimetynibem z lekami przeciwretrowirusowymi. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy z osobistą lub rodzinną historią zespołu długiego QT.
• Uczestnicy z historią drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują: pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie, które były leczone leczniczo i nie wystąpiły nawroty w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• Uczestnicy z upośledzeniem funkcji przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która w opinii prowadzącego badanie może znacząco zmieniać wchłanianie wemurafenibu i kobimetynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Uczestnicy, którzy nie są w stanie połknąć lub zatrzymać leków doustnych.
• Uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ leki te mogą zmieniać stężenia wemurafenibu i kobimetynibu.
• Uczestnicy, którzy wymagają leczenia lekami będącymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, ponieważ leki te mogą zmieniać stężenie kobimetynibu.
• Uczestnicy z objawami patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, które są uważane za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki/centralnej surowiczej chorioretinopatii (CSCR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.