LY3022855 BRAF/MEK gátlással melanomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az I. fázisú részre való beiratkozáshoz: a résztvevőknek szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkezniük BRAF V600E vagy BRAF V600K mutációval (amelyet NextGen szekvenálással azonosítottak a DFCI/BWH OncoPanel vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer segítségével), amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre a szabvány vonatkozik. gyógyító intézkedések nem léteznek, vagy már nem hatékonyak.
• A II. fázisba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkezniük BRAF V600E vagy BRAF V600K mutációval (amelyet NextGen szekvenálással azonosítottak a DFCI/BWH OncoPanel vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszerrel), és nem kaphattak előzetes BRAF vagy MEK inhibitort. terápia.
• A vizsgálat I. fázisába beiratkozó résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük (a meghatározásokért lásd a 11. szakaszt).
• A vizsgálat II. fázisába beiratkozott résztvevőknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely), ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat szerint. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a 18 évesnél fiatalabb résztvevők esetében, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• ECOG teljesítmény állapota 0 - 1 (lásd A FÜGGELÉK).
• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 K/uL
• Vérlemezkék ≥ 100 K/uL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
• A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × intézményi ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × intézményi ULN (az antikoaguláns kezelésben részt vevőknél ≤ 1,5 × kiindulási értékük)
• aPTT ≤ 1,5 × intézményi ULN (az antikoaguláns kezelésben részt vevőknél ≤ 1,5 × kiindulási értékük)
• A résztvevők bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) ≥ 50%-nak kell lennie.
• A résztvevők QTc-jének ≤ 470 msec-nek kell lennie a szűrési EKG-n.
• Az LY3022855 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a rákellenes szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat időtartama alatt. részvétel. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az LY3022855 beadása után 4 hónappal.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• A résztvevőknek archív tumorszövettel kell rendelkezniük. Az irattári szövettel nem rendelkező résztvevők a vizsgálatvezető belátása szerint vehetők fel.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápián, sugárterápián, biológiai terápián, nagy műtéten vagy más vizsgálati szeren estek át 3 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt.
• Azok a résztvevők, akik nem gyógyultak meg ≤ CTCAE 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra a toxicitásból a korábbi rákkezelés eredményeként a vizsgálatba való belépés előtt (kivéve az alopecia és a perifériás neuropátia, amely ≤ 2-es fokozat is lehet).
• A II. fázisba való beiratkozáshoz: olyan résztvevők, akik korábban BRAF- vagy MEK-gátló kezelésben részesültek.
• Az ismerten kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azok a résztvevők, akiknek az anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, akik már kezeltek, már nem szednek kortikoszteroidokat, és a képalkotó vizsgálat során a kezelés utolsó időpontját követő ≥ 4 hétig stabilak, engedélyezettek.
• Az LY3022855-höz, a vemurafenibhez vagy a kobimetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az LY3022855 rákellenes szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya LY3022855-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát LY3022855-tel kezelik. Ezek a potenciális kockázatok a vizsgálatban használt többi szerre is vonatkozhatnak.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében ismert HIV-fertőzöttek, nem jogosultak az LY3022855, a vemurafenib és a kobimetinib antiretrovirális szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Résztvevők, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében egy második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel. Kivételek a következők: betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok szerepeltek, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a vizsgálatba való belépés előtt 3 éven belül nem jelentkeztek; reszekált bőr bazális és laphámsejtes karcinómák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.
• Olyan GI-működési zavarban vagy GI-betegségben szenvedő résztvevők, akik a kezelő kutató véleménye szerint jelentősen megváltoztathatják a vemurafenib és a kobimetinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
• Azok a résztvevők, akik nem képesek lenyelni vagy megtartani az orális gyógyszert.
• Azok a résztvevők, akiknél erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók együttadása szükséges, mivel ezek a gyógyszerek megváltoztathatják a vemurafenib és a kobimetinib koncentrációját.
• Azok a résztvevők, akiknek erős vagy közepesen erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel kell kezelniük, mivel ezek a gyógyszerek megváltoztathatják a kobimetinib koncentrációját.
• Azok a résztvevők, akiknél a szemészeti vizsgálat során a retina patológiájára utaló bizonyítékot mutatnak be, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás/centrális serous chorioretinopathia (CSCR), a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek.