LY3022855 Med BRAF/MEK-hemming hos pasienter med melanom

Inklusjonskriterier:

• For påmelding til fase I-delen: deltakerne må ha et histologisk bekreftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutasjon (identifisert via NextGen-sekvensering ved bruk av DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-sertifisert metode) som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilken standard kurative tiltak eksisterer ikke eller er ikke lenger effektive.
• For påmelding til fase II-delen: deltakerne må ha et histologisk bekreftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutasjon (identifisert via NextGen-sekvensering ved bruk av DFCI/BWH OncoPanel eller noen CLIA-sertifisert metode) og kan ikke ha mottatt tidligere BRAF- eller MEK-hemmere terapi.
• Deltakere som melder seg på fase I-delen av studien må ha evaluerbar eller målbar sykdom (se avsnitt 11 for definisjoner).
• Deltakere som melder seg på fase II-delen av studien må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Alder ≥ 18 år. Siden ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for deltakere < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG ytelsesstatus 0 - 1 (se APPENDIKS A).
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/uL
• Blodplater ≥ 100 K/uL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × institusjonell ULN (for deltakere på antikoagulasjonsterapi, ≤ 1,5 × deres baseline-verdi)
• aPTT ≤ 1,5 × institusjonell ULN (for deltakere på antikoagulasjonsterapi, ≤ 1,5 × deres baseline-verdi)
• Deltakerne må ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltakere må ha en QTc på ≤ 470 msek på screening-EKG.
• Effekten av LY3022855 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av LY3022855.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må ha arkivert tumorvev tilgjengelig. Deltakere uten arkivvev kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, større kirurgi eller et annet undersøkelsesmiddel innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien.
• Deltakere som ikke har kommet seg til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline fra toksisitet som følge av tidligere kreftbehandling før de gikk inn i studien (med unntak av alopecia og perifer nevropati som kan være ≤ grad 2).
• For påmelding til fase II-delen: deltakere som tidligere har fått BRAF- eller MEK-hemmerbehandling.
• Deltakere med kjente ubehandlede hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med en historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet, som ikke lenger tar kortikosteroider og har vært stabile på bildediagnostikk i ≥ 4 uker etter siste behandlingsdato er tillatt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LY3022855, vemurafenib eller cobimetinib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi LY3022855 er et anti-kreftmiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med LY3022855, bør amming avbrytes hvis moren behandles med LY3022855. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for de andre midlene som brukes i denne studien.
• Deltakere med en kjent historie med HIV er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med LY3022855, vemurafenib og cobimetinib med antiretrovirale midler. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Deltakere med en historie med en andre primær malignitet. Unntak inkluderer: pasienter med en historie med maligniteter som ble behandlet kurativt og som ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart; resekert basal- og plateepitelkarsinom i huden, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
• Deltakere med svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av vemurafenib og cobimetinib betydelig etter den behandlende etterforskeren (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
• Deltakere som ikke klarer å svelge eller beholde orale medisiner.
• Deltakere som krever samtidig administrering av sterke eller moderate CYP3A-hemmere, da disse medisinene kan endre vemurafenib- og cobimetinib-konsentrasjoner.
• Deltakere som trenger behandling med medisiner som er sterke eller moderate CYP3A-induktorer, da disse medisinene kan endre konsentrasjonen av cobimetinib.
• Deltakere med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati (CSCR), retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon.