LY3022855 Med BRAF/MEK-hämning hos patienter med melanom

Inklusionskriterier:

• För inskrivning till fas I-delen: deltagare måste ha ett histologiskt bekräftat melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identifierad via NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller någon CLIA-certifierad metod) som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilken standard botande åtgärder finns inte eller är inte längre effektiva.
• För inskrivning till fas II-delen: deltagare måste ha ett histologiskt bekräftat melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identifierad via NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller någon CLIA-certifierad metod) och kan inte ha fått tidigare BRAF- eller MEK-hämmare terapi.
• Deltagare som anmäler sig till fas I-delen av försöket måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom (se avsnitt 11 för definitioner).
• Deltagare som anmäler sig till fas II-delen av försöket måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller skjutmått genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
• ECOG prestandastatus 0 - 1 (se APPENDIX A).
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/uL
• Blodplättar ≥ 100 K/uL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × institutionell ULN (för deltagare på antikoagulationsbehandling, ≤ 1,5 × deras baslinjevärde)
• aPTT ≤ 1,5 × institutionell ULN (för deltagare på antikoagulationsterapi, ≤ 1,5 × deras baslinjevärde)
• Deltagarna måste ha en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltagare måste ha en QTc på ≤ 470 msek på screening-EKG.
• Effekterna av LY3022855 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av LY3022855.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste ha arkivtumörvävnad tillgänglig. Deltagare utan arkivvävnad kan registreras efter huvudutredarens gottfinnande.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, större operation eller annat prövningsmedel inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien.
• Deltagare som inte har återhämtat sig till ≤ CTCAE grad 1 eller baseline från toxicitet som ett resultat av tidigare cancerbehandling innan de gick in i studien (med undantag för alopeci och perifer neuropati som kan vara ≤ grad 2).
• För inskrivning till fas II-delen: deltagare som tidigare har fått behandling med BRAF- eller MEK-hämmare.
• Deltagare med kända obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med en historia av hjärnmetastaser som har behandlats, som inte längre tar kortikosteroider och som har varit stabila på bildbehandling i ≥ 4 veckor efter sista behandlingsdatum är tillåtna.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LY3022855, vemurafenib eller cobimetinib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom LY3022855 är ett anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med LY3022855, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med LY3022855. Dessa potentiella risker kan även gälla de andra medel som används i denna studie.
• Deltagare med en känd historia av HIV är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med LY3022855, vemurafenib och cobimetinib med antiretrovirala medel. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Deltagare med en personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Deltagare med en historia av en andra primär malignitet. Undantag inkluderar: patienter med en historia av maligniteter som behandlats kurativt och som inte har återkommit inom 3 år före studiestart; resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade karcinom in situ av vilken typ som helst.
• Deltagare med nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av vemurafenib och cobimetinib enligt den behandlande utredaren (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
• Deltagare som inte kan svälja eller behålla oral medicin.
• Deltagare som kräver samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-hämmare, eftersom dessa mediciner kan förändra vemurafenib- och cobimetinibkoncentrationerna.
• Deltagare som behöver behandling med mediciner som är starka eller måttliga CYP3A-inducerare, eftersom dessa mediciner kan förändra koncentrationen av cobimetinib.
• Deltagare med tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati (CSCR), retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration.