LY3022855 Mit BRAF/MEK-Hemmung bei Patienten mit Melanom

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in den Phase-I-Teil: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom mit einer BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutation haben (identifiziert durch NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode), das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für welchen Standard Heilmaßnahmen bestehen nicht oder sind nicht mehr wirksam.
• Für die Aufnahme in den Phase-II-Teil: Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes Melanom mit einer BRAF-V600E- oder BRAF-V600K-Mutation haben (identifiziert durch NextGen-Sequenzierung mit dem DFCI/BWH OncoPanel oder einer anderen CLIA-zertifizierten Methode) und dürfen zuvor keinen BRAF- oder MEK-Inhibitor erhalten haben Therapie.
• Teilnehmer, die sich für den Phase-I-Teil der Studie anmelden, müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben (Definitionen siehe Abschnitt 11).
• Teilnehmer, die sich für den Phase-II-Teil der Studie anmelden, müssen eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) genau gemessen werden kann ≥ 10 mm mit Spiral-CT, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus 0 - 1 (siehe ANHANG A).
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/uL
• Blutplättchen ≥ 100 K/µL
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• PT-INR ≤ 1,5 × institutioneller ULN (für Teilnehmer unter Antikoagulationstherapie, ≤ 1,5 × ihr Ausgangswert)
• aPTT ≤ 1,5 × institutioneller ULN (für Teilnehmer unter Antikoagulationstherapie, ≤ 1,5 × ihr Ausgangswert)
• Die Teilnehmer müssen eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % haben.
• Die Teilnehmer müssen im Screening-EKG eine QTc von ≤ 470 ms haben.
• Die Auswirkungen von LY3022855 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von LY3022855 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen archiviertes Tumorgewebe zur Verfügung haben. Teilnehmer ohne Archivgewebe können nach Ermessen des Hauptforschers eingeschrieben werden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie, einer größeren Operation oder einem anderen Prüfpräparat unterzogen haben.
• Teilnehmer, die sich aufgrund einer früheren Krebsbehandlung vor Eintritt in die Studie nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert von Toxizität erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, die ≤ Grad 2 sein können).
• Für die Aufnahme in den Phase-II-Teil: Teilnehmer, die zuvor eine Therapie mit BRAF- oder MEK-Inhibitoren erhalten haben.
• Teilnehmer mit bekanntermaßen unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, die keine Kortikosteroide mehr einnehmen und bei denen die Bildgebung für ≥ 4 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum stabil war, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LY3022855, Vemurafenib oder Cobimetinib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da LY3022855 ein Antikrebsmittel mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit LY3022855 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LY3022855 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für die anderen in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe gelten.
• Teilnehmer mit einer bekannten HIV-Vorgeschichte sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit LY3022855, Vemurafenib und Cobimetinib mit antiretroviralen Wirkstoffen nicht teilnahmeberechtigt. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Teilnehmer mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität. Ausnahmen sind: Patienten mit Malignomen in der Anamnese, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn nicht wieder aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.
• Teilnehmer mit Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Vemurafenib und Cobimetinib nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Teilnehmer, die orale Medikamente nicht schlucken oder behalten können.
• Teilnehmer, die die gleichzeitige Verabreichung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren benötigen, da diese Medikamente die Vemurafenib- und Cobimetinib-Konzentrationen verändern können.
• Teilnehmer, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, die starke oder mäßige CYP3A-Induktoren sind, da diese Medikamente die Konzentration von Cobimetinib verändern können.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt.